治疗性制剂和治疗方法
【专利说明】
[0001] 相关申请的交叉引用 本申请要求2012年6月11日提交的美国临时申请号61/658, 304的权益，该申请通过 引用以其整体结合到本文中。
技术领域
[0002] 本文所述主题涉及眼制剂和以其对眼的治疗。
[0003] 发明背景 老龄化是引起细胞、组织和器官（包括眼的脉络膜血管、视网膜色素上皮细胞（RPEC) 和玻璃膜）变性的一个慢性过程。动脉硬化性老化改变脉络膜血管，特别是黄斑脉络膜 毛细血管，导致整个毛细血管血流量减少。因此，视网膜色素上皮开始蓄积玻璃疣和脂 褐素，改变细胞形状、密度、色素沉着、溶酶体活性和胞外基质形成。逐渐地，玻璃膜出现 增厚和透性降低，导致可使脉络膜新血管形成（CNV)出现的破坏，这最终导致新血管性 年龄相关性黄斑变性（亦称湿性年龄相关性黄斑变性）和失明。临床证据表明，缺血或 脉络膜血流量减少可能与包括年龄相关性黄斑变性（AMD或ARMD)的许多严重的视网 膜疾病有关（Grunwald 等人，1998，Invest Ophthalmol Vis Sci.，39(2):385-390; Grunwald 等人，2005，Invest Ophthalmol Vis Sci·，46 (3):1033-1038 ;Ciulla 等人，1999，Am J. Ophthalmol, 128 (I) :75-80 ;Metelitsina 等人，2006，Br J Ophthalmol, 90 (3) :342-346 ;Metelitsina 等人，2008，Invest Ophthalmol Vis Sci, 49(1):358-363)。眼部血管因素和全身性血管因素两者（例如全身性高血压和高眼压症） 被视为在AMD的发生中和在脉络膜新血管形成中起作用（Metelitsina 2006 ;Metelitsina 2008 ;Nathanson等的美国专利号5, 500, 230)。因此，需要鉴定防止脉络膜新血管形成和/ 或提高脉络膜血流量的作用剂。
[0004] 已尝试了多种方法以治疗年龄相关性黄斑变性但未成功。它们包括针对脉络膜 新血管形成的激光光凝术、放射治疗、中央凹下潜隐性脉络膜新血管形成的经瞳孔温热疗 法、黄斑下手术、限制性黄斑移位术、手术辅助治疗、用于玻璃琉的氩激光（argon laser to drusen)、用于治疗湿性AMD的红外线二极管激光光凝术。最近，用于治疗非新血管性或干 性AMD的包含降血压剂（例如肼屈嗪）的组合物描述于Chiou的美国专利号8, 088, 773,其 通过引用结合到本文中。
[0005] 相关技术和与之有关的限制的上述实例意图为说明性的而非排它性的。在阅读本 说明书和研宄附图之后，相关技术的其它限制对于本领域技术人员而言将变得显而易见。
[0006] 发明简述 下面描述和说明的以下方面及其实施方案意在示例性和说明性的，而非限制范围。
[0007] 在一方面中，描述了眼用组合物。在一个实施方案中，眼用组合物包含量介于约 0. 02-2 wt%之间的含有肼屈嗪的药学活性药物和以下的一种或更多种：pH介于3. 5-4. 5之 间的一种或更多种缓冲溶液、一种或更多种螯合剂、一种或更多种等渗剂、一种或更多种防 腐剂、一种或更多种粘度增强剂和一种或更多种稀释剂。在一个实施方案中，组合物的PH 介于4. 0-4. 4之间。在另一个实施方案中，眼用组合物包含量介于约0.02-2 wt%之间的 含有肼屈嗪的药学活性药物、pH介于3. 9-4. 5之间量介于8-12 wt%之间的乙酸盐缓冲溶 液、量介于〇. 5-2 wt%之间的丙二醇、量介于0. 25-1 wt%之间的氯化钠、量介于0. 015-0. 06 wt%之间的羟苯甲酸甲酯、以介于0. 01-0. 04 wt%的量存在的呈50%溶液形式的苯扎氯铵和 量介于0. 008-0. 030 wt%之间的依地酸二钠。在一个实施方案中，组合物的pH介于4. 0-4. 4 之间。
[0008] 药学活性药物可包含盐酸肼屈嗪。在另一个实施方案中，该药物以介于0.5-2 wt% 之间的量存在。
[0009] 在另一个实施方案中，乙酸盐缓冲溶液的pH为约4. 2并以约10 wt%的量存在。乙 酸盐缓冲溶液可由乙酸钠和2N乙酸组成。
[0010] 在一个实施方案中，丙二醇以约I wt%的量存在。在另一个实施方案中，羟苯甲酸 甲酯以约0.03 wt%的量存在。在又另一实施方案中，苯扎氯铵呈50%溶液的形式并以约 0.02 wt%的量存在。在另外的实施方案中，依地酸二钠以约0.015 wt%的量存在。
[0011] 在另一方面中，考虑了用于制备眼用制剂的方法。在一个实施方案中，所述方法包 括将稀释剂和PH介于约3. 5-4. 5的一种或更多种缓冲溶液混合形成第一临时混合物，将 一种或更多种螯合剂加入第一临时混合物中形成第二临时混合物，将一种或更多种润滑剂 加入第二临时混合物中形成第三临时混合物，将一种或更多种等渗剂加入第三临时混合物 中形成第四临时混合物，将一种或更多种防腐剂加入第四临时混合物中形成第五临时混合 物，将包含肼屈嗪的药学活性药物加入第五临时混合物中形成眼用制剂。
[0012] 在一个实施方案中，缓冲液是pH为约3. 9-4. 5的乙酸盐缓冲溶液，其以在制剂中 提供介于约8-12 wt%之间的乙酸盐缓冲溶液的量加入。在另一个实施方案中，乙酸盐缓冲 溶液以在制剂中提供约10 wt%乙酸盐缓冲液的量加入。在进一步的实施方案中，乙酸盐缓 冲溶液由乙酸钠和2N乙酸组成。
[0013] 在一个实施方案中，螯合剂是依地酸二钠，其以在制剂中提供介于约0. 008-0. 030 wt%之间的依地酸二钠的量加入。在进一步的实施方案中，依地酸二钠以在制剂中提供约 0. 015 wt%依地酸二钠的量加入。
[0014] 在一个实施方案中，润滑剂是以在制剂中提供介于约0. 5-2 wt%之间的丙二醇的 量加入的丙二醇。在进一步的实施方案中，丙二醇以在制剂中提供约15 wt%丙二醇的量加 入。
[0015] 在进一步的实施方案中，等渗剂是以在制剂中提供介于约0. 25-1 wt%之间的氯化 钠的量加入的氯化钠。在一个实施方案中，氯化钠以在制剂中提供约0.5 wt%氯化钠的量 加入。
[0016] 在又另一个实施方案中，防腐剂是以在制剂中提供介于约0. 01-0. 04 wt%之间的 苯扎氯铵的量加入的苯扎氯铵。在另一个实施方案中，苯扎氯铵以在制剂中提供约0.02 wt%苯扎氯铵的量加入。在进一步的实施方案中，加入第二防腐剂，其中第二防腐剂是以在 制剂中提供介于约0.015-0. 06 wt%之间的羟苯甲酸甲酯的量加入的羟苯甲酸甲酯。在又 另一个实施方案中，羟苯甲酸甲酯以在制剂中提供约0.03 wt%羟苯甲酸甲酯的量加入。
[0017] 在实施方案中，药学活性药物是以介于约0.5-2 wt%之间存在于制剂中的肼屈嗪。 在进一步的实施方案中，药学活性药物是盐酸肼屈嗪。在具体的实施方案中，药学活性药物 是以约I wt%存在于制剂中的盐酸肼屈嘆。
[0018] 在实施方案中，一个或更多个添加步骤另外包括在添加的同时混合。
[0019] 在另外的方面中，考虑了用于治疗黄斑变性的方法。在实施方案中，所述方法包括 将本文所述或通过本文所述方法制备的眼用组合物给予有黄斑变性风险或诊断为黄斑变 性的受试者的眼中。在一个实施方案中，所述黄斑变性是年龄相关性黄斑变性。在具体的 实施方案中，所述年龄相关性黄斑变性是干性年龄相关性黄斑变性。
[0020] 应了解，上述实施方案可与描述的另外的实施方案的一个或更多个或全部组合。 除上述示例性方面和实施方案以外，另外的方面和实施方案通过参照附图和研宄下面的描 述将变得显而易见。
[0021] 根据下面的描述、附图、实施例和权利要求书，本发明方法和组合物的另外实施方 案等将是显而易见的。由前面和下面的描述可