链球菌（Streptococcus pneumoniae)、淋病、铜绿假 单胞菌（Pseudomonas aeruginosa)、难辨梭菌（Clostridium difficile)、鲍氏不动杆菌 (Acinetobacter baumannii)、HIV、流感、HBV、HCV、痕疼病毒、丝状病毒、ElB 病毒、HPV、卡波 济肉瘤相关疱瘆病毒、人嗜T淋巴细胞病毒）、寄生虫感染、癌症及其组合的疫苗。
【附图说明】
[0027] 图I. BT1583的校正结构，其中虚线表示1H-1H NOE。
[0028] 图2.经由以40ppm在饮用水中的经口BT处理在DIO小鼠中未引起重量增力P、食 物或水摄入的差异。
[0029] 图3.到经由饮用水以40ppm的经口BT处理30天时，在DIO小鼠中口服葡萄糖耐 量（oGTT)和葡萄糖诱导的胰岛素分泌未改变。
[0030] 图4.经由以400ppm在饮用水中的经口BT处理在DIO小鼠中显著降低体重、食物 和水摄入。
[0031] 图5.到经由饮用水以400ppm的经口BT处理30天时，在DIO小鼠中口服葡萄糖 耐量（oGTT)和葡萄糖诱导的胰岛素分泌显著改善。
[0032] 图6.到经由饮用水以400ppm的经口BT处理30天时，在DIO小鼠中身体组成和 水合显著改善。
【具体实施方式】
[0033] 为了促进本发明的理解，下文定义了许多术语。本文定义的术语具有与本发明相 关领域普通技术人员通常理解的含义。诸如"一个"、"一种"和"该/所述"的术语不预期 仅指单数实体，而是包括其具体实例可用于例示的一般种类。本文术语用于描述本发明的 具体实施例，但其使用不限定本发明，除了如权利要求中概述的之外。
[0034] "NRP变体"指通过微生物由相同NRPS产生的非核糖体肽。NRP变体可通过一个或 多个残基在氨基酸序列中彼此不同，取决于NRPS中的NRPS密码子简并程度。
[0035] "非炎性TLR激动剂"指本身不能在先天性免疫细胞中触发应答，而是能够增加由 分开的刺激剂触发的细胞应答的TLR激动剂。换言之，与直接触发炎症应答的传统炎性TLR 激动剂（例如TLR4激动剂LPS)不同，非炎性TLR激动剂的效应仅是引发。
[0036] "假营养素"指不可消化和不可吸收的天然或合成化合物，其可诱导通常由营养素 感测肠内分泌/味觉感受细胞介导的生理变化，例如GI激素的分泌、抗糖胖症效应和增强 的营养素吸收。假营养素不同于其为天然或合成化合物的抗营养素（例如地洛他派），所述 抗营养素干扰营养素的吸收以诱导GI激素的分泌（Wren等人，2007)。
[0037] 在肠内分泌细胞中的免疫不依赖性而是TLR介导的营养素感测的途径允许鉴定 新的假营养素的有效两步策略，所述假营养素可诱导来自肠内分泌/味觉感受细胞的抗糖 胖症GI激素的分泌。第一步涉及经由在体外用先天性免疫细胞例如分离的白细胞筛选化 合物，来鉴定非炎性（引发而非活化）TLR激动剂。第二步涉及经由经口 TLR激动剂的递送， 在DIO、db/db或ob/ob小鼠中测试TLR激动剂的难消化、不吸收和抗糖胖症效应。为了避 免潜在有害的全身炎症，必须排除炎性TLR激动剂例如LPS。BT脂肽假营养素的发现提供 了用于该筛选策略的概念证明。
[0038] "体质指数"（BMI)是基于个人重量和高度的数目，其提供估计重量对健康的作用 的方式。个人的重量以千克表示并且高度以米表示：BMI=千克除以（求平方的米）。健 康的"正常体重"指BMI在19和24. 9之间。"超重"指BMI在25和29. 9之间。"肥胖"指 BMI 30或更高。
[0039] "施用"包括自施用。"经口递送"或"经口施用"包括对口腔和/或通过口腔的递 送或施用。
[0040] 在实例3直到实例7的研宄中使用的BT肽或BT脂肽是使用W0/2005/074626和 (Wu等人，2005)中公开的分离和检测方法，从德克萨斯侧孢短芽孢杆菌中分离的天然BT NRP变体（包括SEQ ID NO: 1-9)的混合物，但所述分离和检测方法不含分辨BT NRP变体的 反相HPLC步骤。本领域技术人员可使用这些参考文献中所述的方法，容易地制备BT肽或 BT脂肽。表征BT肽或BT脂肽，并且氨基酸序列在下表1中提供。表1描述了九种（超过 检测水平）BT NRP变体的结构及其在此类混合物中（其中用质谱法无法检测到非BT-NRPS 起源的肽）的通常相对丰度。
[0041] 表1. BT NRP变体的概括（Hmp代表2-羟基-3-甲基戊酸，Dhb代表2, 3-脱氢-2-氨 基丁酸，其与脱氢苏氨酸（Dht)同义，Vol代表缬氨醇，下标D和E分别表示氨基酸中的D型 手性和（E)-构型，并且％指示当用质谱法测定时，在作为从德克萨斯侧孢短芽孢杆菌细胞 中分离的混合物的BT NRP变体中的变体相对丰度）
[0042]
【主权项】
1. 一种用于治疗或预防肥胖、2型糖尿病和/或其他与肥胖相关的疾病的药物组合物， 所述药物组合物包含一种或多种来自德克萨斯侧孢短芽孢杆菌的分离的、纯化的BT脂肽， 所述一种或多种BT脂肽的量有效诱导体重正常化。
2. 根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述分离的、纯化的BT脂肽包含具 有选自SEQIDNO: 1-21的序列的一种或多种肽。
3. 根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述分离的、纯化的BT脂肽包含具 有选自SEQIDNO: 1-9的序列的一种或多种肽。
4. 根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述分离的、纯化的BT脂肽包含具 有SEQIDNO: 1-9的序列的肽。
5. 根据权利要求1-4中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述分离的、纯化的BT 脂肽是从德克萨斯侧孢短芽孢杆菌中分离的混合物。
6. 根据权利要求1-5中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述量是在单一剂量 或分份剂量中在100至10, 〇〇〇mg/kg食物消耗干重/天的范围内。
7. -种治疗或预防肥胖、2型糖尿病和/或其他与肥胖相关的疾病的方法，所述方法包 括给有此需要的受试者经口施用有效量的一种或多种来自德克萨斯侧孢短芽孢杆菌的分 离的、纯化的BT脂肽。
8. -种降低体重或体重增加的方法，所述方法包括给有此需要的受试者经口施用有效 量的一种或多种来自德克萨斯侧孢短芽孢杆菌的分离的、纯化的BT脂肽。
9. 一种降低食物摄入的方法，所述方法包括给有此需要的受试者经口施用有效量的一 种或多种来自德克萨斯侧孢短芽孢杆菌的分离的、纯化的BT脂肽。
10. -种治疗或预防2型糖尿病的方法，所述方法包括给有此需要的受试者经口施用 有效量的一种或多种来自德克萨斯侧孢短芽孢杆菌的分离的、纯化的BT脂肽，以控制血糖 水平且增加胰岛素敏感性。
11. 一种治疗或预防混合性高脂血症的方法，所述方法包括给有此需要的受试者经口 施用有效量的一种或多种来自德克萨斯侧孢短芽孢杆菌的分离的、纯化的BT脂肽，以控制 血液LDL胆固醇和甘油三酯水平。
12. 根据权利要求7-11中任一项所述的方法，其特征在于，所述分离的、纯化的BT脂肽 包含具有选自SEQIDNO: 1-21的序列的一种或多种肽。
13. 根据权利要求7-11中任一项所述的方法，其特征在于，所述分离的、纯化的BT脂肽 包含具有选自SEQIDNO: 1-9的序列的一种或多种肽。
14. 根据权利要求7-11中任一项所述的方法，其特征在于，所述分离的、纯化的BT脂肽 包含具有SEQIDNO: 1-9的序列的肽。
15. 根据权利要求7-14中任一项所述的方法，其特征在于，所述分离的、纯化的BT脂肽 是从德克萨斯侧孢短芽孢杆菌中分离的混合物。
16. 根据权利要求7-9中任一项所述的方法，其特征在于，所述受试者是肥胖或超重 的。
17. 根据权利要求7-16中任一项所述的方法，其特征在于，所述有效量是在单一剂量 或分份剂量中在100至10, 〇〇〇mg/kg食物消耗干重/天的范围内。
18. 根据权利要求7-17中任一项所述的方法，其特征在于，所述受试者是人。
19. 一种鉴定新的抗糖胖症试剂的方法，所述方法包括 经由在体外用分离的先天性免疫细胞测试化合物来鉴定非炎性TLR激动剂，和随后 经由所述TLR激动剂的经口递送，在糖胖症动物模型中测试难消化、不吸收和抗糖胖 症效应。
20. -种包含经由权利要求19所述的方法鉴定的抗糖胖症试剂的药物组合物，所述抗 糖胖症试剂的量有效治疗或预防肥胖、2型糖尿病和/或其他肥胖相关疾病。
21. -种预防或治疗肥胖、2型糖尿病和/或其他肥胖相关疾病的方法，所述方法包括 经口施用有效量的经由权利要求19所述的方法鉴定的抗糖胖症试剂。
【专利摘要】本发明提供了用于治疗或预防患者中的肥胖和相关疾病的组合物和用途。
【IPC分类】A61K38-17, A61P3-10, A61K38-16, A61P3-04
【公开号】CN104780931
【申请号】CN201380056514
【发明人】Y·姜
【申请人】星系有限公司
【公开日】2015年7月15日
【申请日】2013年12月17日
【公告号】WO2014099829A1