用于癌症和其它疾病的医学成像的靶向缓激肽受体b1的组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医学成像和放疗领域，特别是涉及包含放射性同位素标记的肽和非肽 类化合物的组合物，该组合物用于表达缓激肽Bl受体的组织和癌症的成像。
【背景技术】
[0002] 缓激肽Bl和B2受体（B1R和B2R)是G蛋白-偶联受体（GPCRs)，早已公知其在 疼痛和炎症通路中具有重要的作用（Campos等，TRENDS in Pharmacological Sciences 2006,27:646 - 651 ;Calixto 等，British Journal of Pharmacology 2004, 143:803 - 818)。所述肽类，缓激肽（BK ;Arg-Pr〇-Pr〇-Gly-Phe-Ser-Pr〇-Phe-Arg[SEQ ID N0:5])和胰 激肽（Lys-BK;Lys-Arg-Pr〇-Pr〇-Gly-Phe-Se;r-P;r〇-Phe-Arg[SEQ ID N0:6])，通过激肽原 的酶促裂解产生，作为构成性表达的并且广泛分布的B2R的内源性激动剂（Leeb-Lundberg 等，Pharmacological Reviews 2005, 57:27 - 77)。通过羧肽酶 N 除去 BK 和胰激肽的 C-末 端Arg能够分别生成[deS-Arg9]BK和[Cles-Arg ltl]胰激肽，它们是可诱导的BlR的天然激 动剂（Leeb-Lundberg 等，ibid. ) 〇
[0003] BlR已知与各种类型的下列疾病有关：疼痛和炎性综合征（Calixto等，British Journal of Pharmacology, 2004, 143:803 - 818)、心血管炎性病症例如内毒素休克、动脉 粥样硬化疾病和心肌缺血（McLean 等，Cardiovascular Research, 2000, 48:194 - 210) 以及各种癌症（Molina 等，Breast Cancer Research and Treatment 2009, 118:499 - 510 ;Taub 等，Cancer Research 2003, 63:2037 - 2041 ;Chee 等，Biological Chemistry 2008,389:1225 - 1233 ;Yang等，Journal of Cellular Biochemistry 2010,109:82 -92; Raidoo 等，Immunopharmacology 1999,43:255 - 263 ;Wu 等，International Journal of Cancer 2002,98:29 - 35)〇
[0004] 受体可以是各种体内成像技术的有用的靶点（参见，Mankoff等，Journal of Nuclear Medicine, 2008, 49:149S - 163S)。然而，受体成像具有一定的挑战性。例如，受 体成像探针需要具备较高的比活度，以便于这些化合物可以以较低的量使用也可以提供成 像信号，从而避免使得受体饱和。因此，技术例如正电子放射断层扫描（PET)和单光子放射 计算机断层显像（SPECT)优选用于受体的分子成像，因为这些技术采用了放射性核素，可 以使用纳摩尔到兆摩尔量的成像探针生成图像。但是，即使使用如PET和SPECT的技术， 成像探针具备足够低的非特异性结合也是非常重要的，这样可以避免干扰靶点部位的可视 化，另外其清除率应该既要足够慢以允许靶点部位的吸收但是也要足够快以允许在干扰未 结合的探针的情况下使得摄取可视化。
[0005]与在PET中使用的放射性核素相比，可以在SPECT中使用的放射性核素通常具有 较长的半衰期。用于SPECT成像的典型的放射性核素包括123I、99mTc、67Ga、 mIn和2tllTl,而 用于PET成像的主要放射性核素为nC、 18F、44Sc、64Cu和68Ga。尽管11C对于标记的化合物的 种类而言提供了多样性，然而由于该同位素只有有限的前体可用并且半衰期较短（20. 3分 钟），限定了其在合成中的使用，这要求其尽可能在合成路线的后期以及回旋加速器现场引 入以产生同位素。
[0006] 发明概述
[0007] 本发明一般性地涉及用于癌症和其它疾病的体内医学成像的靶向缓激肽受体Bl 的组合物。根据一个方面，本发明涉及放射性同位素标记的缓激肽Bl受体（BlR)靶向化合 物或该BlR靶向化合物的前体，所述靶向化合物包括能够选择性地与BlR结合的肽类或非 肽类化合物和适合用于体内成像或放疗的放射性标记物。
[0008] 在一个实施方案中，所述放射性同位素标记的BlR靶向化合物或其前体包括通式 (II)肽类化合物或通式（III)非肽类化合物：
[0009] B-L-Xaa2-Arg-Pro-Xaa3-Gly-Xaa4-Ser-Xaa5-Xaa6 (II)
[0010] 其中
[0011] B为放射性同位素标记的部分、放射性金属螯合剂、N-琥珀酰亚胺基
【主权项】
1. 放射性同位素标记的缓激肽B1受体（B1R)靶向化合物或该B1R靶向化合物的前体， 所述靶向化合物包括能够选择性地与B1R结合的肽类或非肽类化合物和适用于体内成像 或放疗的放射性标记物。
2. 权利要求1的放射性同位素标记的B1R靶向化合物或其前体，其包括通式（II)肽类 化合物或通式（III)非肽类化合物： B-L-Xaa2-Arg-Pr〇-Xaa3-Gly-Xaa 4-Ser-Xaa5-Xaa6 (II) 其中： B为放射性同位素标记的部分、放射性金属螯合剂、N-琥珀酰亚胺基-4-[18F]氟苯甲酸 酯（SFB)、D-Pra或
L为连接基团； Xaa2为不存在、Lys或D_Arg ; Xaa3为 Pro 或 Hyp ; Xaa4为 Phe、Cha、Thi、（a-Me)Phe、Igl 或 Cpg ; Xaa5为 Pro、D-Tic、D-Hyp、D- 0 Nal 或 D-Igl， Xaa6为 Leu、lie、D_Phe、Cpg 或 Oic，且 其中当B为放射性金属螯合剂时，其任选与放射性标记物螯合；
其中： R1、R4和R 5每一个独立为H或Me ; R2为H或卤素； R3为H、Me、卤素或OMe ; ~NR6R7为：
Y为（CH2)mNHR或
R为（CH2)p; R8为Me或Et; X为0或CH2; NR9R10 为
n、m、p、q和t每一个独立为0、1或2,并且u和v每一个独立为1或2， 其中F任选为18F。
3. 权利要求2的放射性同位素标记的B1R靶向化合物或其前体，其中B1R靶向化合物 具有通式（II)结构。
4. 权利要求3的放射性同位素标记的B1R靶向化合物或其前体，其中所述放射性金属 螯合剂选自：DTPA、DOTA、NOTA、NODAGA、TE2A、PCTA、D03A、DEDPA和TETA。
5. 权利要求3或4的放射性同位素标记的B1R靶向化合物或其前体，其中所述连接基 选自：八1311、4匕3、六;[13、5-4￥3、41^、7-氨基庚酸、8-4〇(3、9-氨基壬酸、10-氨基癸酸、11-41111、甘 氨酸连接基、mini-PEG、mini-PEG3、PEG2 和PEG4。
6. 权利要求3的放射性同位素标记的B1R靶向化合物或其前体，其中： B为DTPA、DOTA、NOTA、D-Pra或
L为Ahx、甘氨酸连接基、mini-PEG、mini-PEG3、PEG2 或PEG4 ; Xaa2 为Lys; Xaa3为Pro或Hyp; Xaa4为Phe、Cha或Cpg; Xaa5为Pro,并且 Xaa6为Leu、lie或D_Phe。
7. 权利要求3的放射性同位素标记的B1R靶向化合物或其前体，其中： B为DTPA、DOTA、NOTA、D-Pra或
L为Ahx、甘氨酸连接基、mini-PEG、mini-PEG3、PEG2 或PEG4 ; Xaa2 为Lys; Xaa3为Pro或Hyp; Xaa4为Phe或Cha; Xaa5为Pro,并且Xaa6为Leu或D_Phe。
8. 权利要求6或7的放射性同位素标记的B1R靶向化合物或其前体，其中B为与放射性 标记物螯合的DTPA、D0TA或N0TA，所述放射性标记物选自：99mTC、mIn、68Ga、66Ga、64Cu、67CU、 90Y、213Bi、177Lu、Al-18F、186Re、188Re和 44Sc。
9. 权利要求3的放射性同位素标记的B1R靶向化合物或其前体，其选自： D-Pra-Ahx-Lys-Arg-Pr〇-Hyp-Gly-Cha-Ser-Pr〇-(D_Phe)(肽 1) DTPA-Ahx-Lys-Arg-Pr〇-Hyp-Gly-Cha-Ser-Pr〇- (D_Phe)(肽 2)，其中所述DTPA任选与 放射性标记物螯合； Ga-D0TA-PEG2-Lys-Arg-Pr〇-Hyp-Gly-Cha-Ser-Pr〇-Leu(肽 3)，其中Ga为68Ga或 66Ga； Ga-DOTA-Ahx-Lys-Arg-Pr〇-Pr〇-Gly-Phe-Ser-Pro_Leu(狀 4)，其中Ga为68Ga或66Ga;
D0TA-PEG2-Lys-Arg-Pr〇-Hyp-Gly-Cha-Ser-Pr〇-Leu(肽 6)，其中所述D0TA任选与放 射性标记物螯合； DOTA-Ahx-Lys-Arg-Pr〇-Pr〇-Gly-Phe-Ser-Pr〇-