紫杉烷类药物的温敏缓释药物组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种用于肿瘤/癌症治疗用药物组合物，特 别涉及一种含紫杉烷类药物成分的缓释温敏药物组合物。本发明组合物可通过瘤内注射、 瘤周注射等局部定位注射方式给药用于多种肿瘤的治疗，特别是对于那些药物毒性大或无 法用常规化疗、放射治疗的肿瘤，可通过定位后在肿瘤局部注射给药、增加药物浓度提高疗 效、减少全身毒性。
【背景技术】
[0002] 癌症是由控制细胞生长增殖机制失常而引起的疾病。癌细胞除了可以无限增殖 外，还会局部侵入周遭正常组织甚至经由体内循环系统或淋巴系统转移到身体其他部分。 据世界卫生组织（World Health Organization, WHO)统计，癌症是严重危害人类生命健康 的重大疾病之一，导致全球大约13%的疾病死亡。肿瘤的治疗手段主要包括手术治疗，放射 性治疗和化学治疗三种。其中,化疗一直占据着主要的地位。近十余年,抗恶性肿瘤的化疗 药物中，紫杉烷类化合物是最有潜力的药物之一。紫杉烷类药物的细胞毒作用是通过抑制 微管解聚从而防止细胞分化，而大量实验说明微管是抗癌研究中的一个重要靶点。其中的 代表性药物紫杉醇和多烯紫杉醇，在临床上是卵巢癌和乳腺癌的一线用药，并且可以与顺 钼联合用药用于治疗非小细胞肺癌，此外在荷尔蒙抵抗的前列腺癌治疗中也表现出重要的 作用。不同紫杉烷药物之间虽然结构，微管结合能力和药代动力学特征不同，但是却有着类 似的副作用，例如剂量依赖的免疫抑制作用，随之而来的就是神经毒，黏膜炎，脱发和胃肠 道反应。并且由于紫杉烷类药物在水中溶解度较低，所以市售该类药物的注射剂中多采用 非离子表面活性剂进行增溶，比如在紫杉醇注射液中利用聚氧乙基代蓖麻油增溶，而多烯 紫杉醇注射液中利用吐温80增溶等等，而这些溶剂通常会导致超敏反应，带来病人的极大 痛苦。在对生活品质要求越来越高的今天，如何提高癌症病人的用药顺应性、降低毒副作 用、提高疗效、减少化疗次数等，已成为药剂学研究的重要内容。
[0003] 缓释温敏凝胶注射剂，作为一种具有独特生理学和药剂学特性的新型给药系统， 具有温度敏感的形态变化、缓控释药物等理想性能。它具有以下特点（1)可以随周围环境 温度变化而调整药物在体内的状态（如释放、滞留等）以适应病情及时有效治疗；(2)可 局部给药，且能较长时间地和用药部位紧密接触，有较好的生物黏附性，从而提高生物利用 度；（3)三维网状结构高度亲水，可将所载的药物束缚于其中或者间隙中，控制药物释放；
[4] 组织相容性好，使用方便，等等。配合当前飞速发展的临床影像学技术，在癌症药物的 靶向、定位甚至定时递送中，可以发挥重要的作用。在肿瘤的治疗尤其是一些固体瘤的治疗 中，定向给药技术包括动脉栓塞技术、瘤内给药技术等的应用越来越多，利用该技术与适当 的新型制剂递药系统相结合，可以实现给药、定位、停留、释放、维持等多种状态，有利于肿 瘤的治疗。
[0004] 壳聚糖（Chitosan)是天然阳离子多糖，具有良好生物相容性、可生物降解性、 来源丰富等特点，已广泛用于药物载体和生物医学领域，而且壳聚糖/β -甘油磷酸钠 (β-glycerophosphate, GP，在本发明中亦可称为甘油磷酸钠）水凝胶具有温敏性，该体系 中的β-甘油磷酸盐也是公认的无毒的生物相容性物质。壳聚糖/GP可以混合成一种良好 的注射用支持系统。壳聚糖与GP的混合液在室温与低温状态下为液体状态，在人体的生理 温度状态与人体的PH环境下，该混合液就会变成凝胶。近年许多关于壳聚糖/GP水凝胶支 持系统的研究，并大大发展该水凝胶系统在给药系统上的应用。壳聚糖是甲壳素的脱乙酰 衍生物，具有良好的生物降解性和生物相容性，同时壳聚糖具有生物黏附性能，可起到控制 药物释放的作用，具有独特的性质，因此被广泛地应用于药物载体的研究中。
[0005] 然而以上述缓释温敏凝胶特别是以壳聚糖/甘油磷酸钠为基质制备的缓释温敏 凝胶作为药物投递系统在紫杉烷类药物方面的应用仍是本领域技术人员所期待的。
【发明内容】
[0006] 本发明所要解决的技术问题之一是，提供一种以缓释温敏凝胶作为药物投递系统 的紫杉烷类药物组合物，该组合物具有至少一个下列方面的优点：可用于定位给药（瘤内 注射、瘤周注射等）、提高药效、减少给药次数、降低毒副作用、提高癌症病人的生活质量、贮 藏使用便利（例如在遇高温胶凝后再回复到低温处时又可以以较快的速度转变成流动性 良好的液态）。本发明人发现具有特定配方的紫杉烷类药物的温敏缓释药物组合物具有上 述一个或多个方面的优点，并且可实现上述一个或多个方面的目的。本发明基于此发现而 得以完成。
[0007] 为此，本发明第一方面提供了一种药物组合物，其中包含：紫杉烷类药物、壳聚糖、 β-甘油磷酸钠、乙醇和水。
[0008] 根据本发明第一方面的药物组合物，其在低于或等于28°C的温度处放置1小时后 呈可流动的液体。根据本发明第一方面的药物组合物，其在5~28°C的温度处放置1小时 后呈可流动的液体。术语"可流动的液体"是指根据本发明流动性测定法测定并判断为可 以流动的液体。
[0009] 根据本发明第一方面的药物组合物，其在高于或等于33°C的温度处放置30min后 呈不可流动的半固体水凝胶。根据本发明第一方面的药物组合物，其在33~42°C的温度处 放置30min后呈不可流动的半固体水凝胶。术语"不可流动的半固体水凝胶"是指根据本 发明流动性测定法测定并判断为不可流动的半固体水凝胶。
[0010] 一般而言，本发明各种组合物在室温下例如在20±2°c的温度处放置足够长时间 例如2小时以上或者例如5小时以上或者例如10小时以上或者更长例如24小时以上时， 它们均可变化成可流动的液体。从而，在本发明中，流动性测定法是这样测定的：
[0011] (a)取适量测试物（例如本发明所述药物组合物，其可以是呈可流动的液体形式， 亦可以是呈不可流动的半固体水凝胶形式），使其在20±2°C的温度处放置适时（例如2小 时以上或者例如5小时以上或者例如10小时以上或者更长例如24小时以上）以使其液化 成呈可流动的液体；
[0012] (b)取该呈可流动的液体的测试物lg，置于IOml的具塞刻度试管底部（约占据 Iml体积），试管刻度自试管底向开口方向标注；
[0013] (C)将试管密塞，在规定的温度处静置适时以使该测试物呈现其在此温度下稳定 的物理状态；
[0014] (d)接着将试管倒置，静置适时，肉眼观察测试物主体分部（即有50%以上量的测 试物，可以容易的通过目测确定）是否沿着试管壁下流以判断是否可流动：
[0015] (dl)如果测试物主体分部至少下流到5ml刻度线时，则认为该测试物在步骤（c) 所述规定温度处呈可流动的液体；
[0016] (d2)如果测试物主体分部至少下流不超过2ml刻度线时，则认为该测试物在步骤 (c)所述规定温度处呈不可流动的半固体水凝胶。
[0017] 根据本发明第一方面的药物组合物，其在用本发明流动性测定法时，在步骤（C) 中，使密塞的试管在低于或等于28°C的温度处放置1小时，特别是在5~28°C的温度处放 置1小时，然后再执行后续步骤并观察。一般而言，具有本发明特征的药物组合物如此测试 后表明是可流动的液体。
[0018] 根据本发明第一方面的药物组合物，其在用本发明流动性测定法时，在步骤（C) 中，使密塞的试管在高于或等于33°C的温度处放置30min，特别是在33~42°C的温度处放 置30min，然后再执行后续步骤并观察。一般而言