一种肠溶包衣蟾酥微丸预混剂及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于兽用药物技术领域，具体涉及一种肠溶包衣蟾酥微丸预混剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002]蟾酥Venenum Bufonis源于《本草衍义》，为名贵中药。《中华人民共和国药典》(2010年版)、《中华人民共和国兽药典》(2010年版)和《中药大辞典》(2003年版)中均明确记载了蟾酥是其基源动物蟾蜍科动物中华大蟾蜍Bufo bufo gar gar z an s Cantor或黑眶蟾蜍B.melanostictus Schneider的耳后腺及皮肤腺分泌的白色楽液，经加工而成。其性味甘辛、温，有毒。具有解毒、消肿、醒神、开窍、强心和止痛等作用。
[0003]蟾酥是由多种复杂的有机化合物组成，主要成分有蟾酥留类、吲哚碱类，醇类及多糖、氨基酸、肽类等。其中蟾酥留类、吲哚碱类是最重要的两类活性成分；蟾酥留类成分的华蟾酥毒基和脂蟾毒配基，是中国药典收载的药材“蟾酥”含量测定的指标性成分，也是蟾酥的主要的脂溶性指标成分，具有止咳平喘、强心、抗炎、调节免疫等药理作用；而一些蟾酥制剂如蟾酥注射液、华蟾素制剂(注射液、口服液、片剂)则以吲哚类生物碱为含量测定的指标性成分，也是蟾酥主要水溶性指标成分，具有抗肿瘤、免疫促进及抗病毒等多种药理作用。
[0004]蟾酥中的蟾酥留类既是有效成分，但同时也是蟾酥的主要毒性成分。这些成分的存在，往往会造成患者口腔持久麻舌感，同时内服后胃肠道中亦有上腹不适，继而恶心、呕吐、腹痛、腹泻等不良反应。
[0005]为解决这一问题，国内外学者常常是将蟾酥制备成⑶包合物、包衣微囊、微丸、脂质体、微球等药物新剂型。也有学者采用哺乳动物的乳汁对蟾酥的提取物(主要为脂溶性成分)进行浸渍，降低蟾酥的麻舌口味和胃肠道的不适反应。
[0006]微丸制剂是降低药物刺激性和减少胃肠道不适的一种理想剂型，尤其是肠溶微丸。肠溶微丸具有如下优点:①微丸在胃肠道的转运不受食物输送节律、胃排空的影响；?服用后药物在胃里不被溶出和吸收，在进入肠道后药物迅速崩解，药物通过肠道粘膜吸收进入体循环从而发挥药效作用肠溶微丸广泛、均匀地分布于肠道，在肠道表面分布面积大，从而提高生物利用度；
因此，本发明将蟾酥经过提取后获得脂溶性有效成分(主要为华蟾酥毒基和脂蟾毒配基)，然后制成肠溶性包衣蟾酥微丸，掩盖蟾酥不愉快感，同时减少胃肠道不适反应。肠溶包衣蟾酥微丸将作为一种兽用预混剂，给动物如猪、鸡拌料饲喂，减少动物的口舌麻感、刺激性，以及胃肠道不适反应。
【发明内容】
[0007]本发明的目的在于克服现在技术不足之处，提供一种肠溶包衣蟾酥微丸预混剂，减少蟾酥对口腔、食道的刺激，使它在胃里不被溶出和吸收，减少胃肠道不适反应；在进入肠道后迅速崩解，释放出有效成分，然后在肠道中被肠黏膜吸收进入血液，发挥药效。同时，制成肠溶型制剂使得药品作用时间延长，用药次数减少，降低养殖户用药成本，提高经济效益。
[0008]本发明通过以下技术方案实现的一种肠溶包衣蟾酥微丸预混剂，该蟾酥微丸预混剂包括载药丸心和肠溶包衣，肠溶包衣重量比不超过蟾酥微丸预混剂总重量的15%，所述载药丸心含有以下重量百分数的组分:蟾酥1-10份；稀释剂70-95份；粘合剂0.3-3份；崩解剂3-15份；所述肠溶包衣由丙烯酸树脂和95%乙醇组成，丙烯酸树脂和95%乙醇的重量体积比例为Ig:10~30mlo
[0009]作为本发明的进一步限定，所述的载药丸心含有的蟾酥组分为蟾酥脂溶性提取物溶液，蟾酥脂溶性提取物溶液其制备方法为:取蟾酥，粉碎，过20-30目筛，在蟾酥细粉中加8-10倍60-80%的有机溶媒加盖浸泡5-7天，离心，过滤，取得的上清液即为蟾酥脂溶物提取物溶液。
[0010]作为本发明的进一步限定，所述的有机溶媒为乙醇、三氯乙醇、乙酸乙酯、甲醇溶液中的任一种或是他们的组合溶液。
[0011]作为本发明的进一步限定，所述的稀释剂为淀粉、乳糖、微晶纤维素MCC、糊精中的一种或是它们的组合物；
所述的粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠CMC-Na、羟丙基纤维素HPC、高取代羟丙基纤维素H-HPC中的一种或是它们的组合物；
所述的崩解剂为微晶纤维素MCC、十二烷基磺酸钠、交联聚乙烯吡咯烷酮PPVP中的一种或是它们的组合物。
[0012]作为本发明的进一步限定，所述的载药丸心其粒径为30-60目；所述的蟾酥微丸预混剂由包衣包裹载药丸心制成。
[0013]一种制备以上所述的肠溶包衣蟾酥微丸预混剂方法，该方法包括以下步骤:
步骤I)选取0.3-3份的粘合剂溶于乙醇或热水中，即得粘合溶剂；
步骤2)取70-95份稀释剂、3-15份崩解剂并混合均匀后，加入步骤I)所得粘合剂溶剂和1-10份蟾酥脂溶物提取液制成软材，经由挤出、抛丸制得载药丸心；
步骤3)将步骤2)所得载药丸心，干燥后筛分出30-60目的筛分物；
步骤4)将丙烯酸树脂和95%乙醇按照重量体积比例为Ig:10~30ml称取原料，制成包衣液，向步骤3)所得筛分物喷入包衣液进行包衣处理，经包衣后继续干燥，即得所述蟾酥微丸预混剂。
[0014]作为制备肠溶包衣蟾酥微丸预混剂方法发明的进一步限定，所述的载药丸心含有的蟾酥组分为蟾酥脂溶性提取物溶液，蟾酥脂溶性提取物溶液其制备方法为:取蟾酥，粉碎，过20-30目筛，在蟾酥细粉中加8-10倍60-80%的有机溶媒加盖浸泡5_7天，离心，过滤，取得的上清液即为蟾酥脂溶物提取物溶液；所述的有机溶媒为乙醇、三氯乙醇、乙酸乙酯、甲醇溶液中的任一种或是他们的组合溶液。
[0015]作为制备肠溶包衣蟾酥微丸预混剂方法发明的进一步限定，所述的稀释剂为淀粉、乳糖、微晶纤维素MCC、糊精中的一种或是它们的组合物；
所述的粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠CMC-Na、羟丙基纤维素HPC、高取代羟丙基纤维素H-HPC中的一种或是它们的组合物；
所述的崩解剂为微晶纤维素MCC、十二烷基磺酸钠、交联聚乙烯吡咯烷酮PPVP中的一种或是它们的组合物。
[0016]作为制备肠溶包衣蟾酥微丸预混剂方法发明的进一步限定，所述的载药丸心其粒径为30-60目ο
[0017]与现有技术相比，本发明具有以下优点和有益效果:
(I)利用醇提方法获得蟾酥的脂溶性药效成分华蟾酥毒基和脂蟾毒配基，蟾酥有效成分从药材到提取物溶液的转移率大于85%。
[0018](2)在载药微丸的外层包上一层肠溶物质(丙烯酸树脂)，该物质在酸性环境(胃酸)中基本不溶解，到达碱性环境(肠液)中溶解，大大减少了药物对胃的刺激性，而具有肠溶靶向释放，延长了药物作用时间，提高药效。
[0019](3)本发明产品用药方便，直接给动物如猪、鸡拌料加入即可；本制备工艺简单，能耗少，容易产业化。
[0020](4)本发明制成的预混剂，采用挤出-滚圆-包衣技术制成，100%通过16号筛，大大减少粉剂、普通预混剂配制过程中引起的粉尘，减少工作人员对刺激性药物和粉尘的暴
Mo
【具体实施方式】
[0021]下面将通过实施例对本发明进一步的描述，这些描述并不是对本
【发明内容】
作的限定。
[0022]实施例1
本实施例肠溶包衣蟾酥微丸预混剂中载药丸心含有以下重量百分数的组分:蟾酥8份；稀释剂70份；粘合剂2.5份；崩解剂15份。肠溶包衣由丙烯酸树脂和95%乙醇组重量体积比例为Ig:30mlο肠溶包衣占蟾酥微丸预混剂比重8%。本实施例中蟾酥组分为蟾酥脂溶性提取物溶液，蟾酥脂溶性提取物溶液其制备方法为:取蟾酥，粉碎，过20目筛，在蟾酥细粉中加8倍80%的有机溶媒加盖浸泡6天，离心，过滤，取得的上清液即为蟾酥脂溶物提取液；稀释剂为淀粉，有机溶媒为乙醇；粘合剂为羧甲基纤维素钠CMC-Na ;崩解剂为微晶纤维素MCC。
[0023]按照以上原料组分及其配比，按照以下方法步骤制备蟾酥预混剂:
步骤I)选取粘合剂溶于乙醇或热水中(比例lg: 1ml)，即得粘合溶剂；
步骤2)取稀释剂、崩解剂并混合均匀后，加入步骤I)所得粘合剂溶剂和蟾酥脂溶物提取液制成软材，经由挤出、抛丸制得载药丸心；
步骤3)将步骤2)所得载药丸心，干燥后筛分出40目的筛分物；
步骤4)将丙烯酸树脂和95%乙醇按照重量体积比例取原料，制成包衣液，向步骤3)所得筛分物喷入包衣液进行包衣处理，经包衣后继续干燥，即得所述蟾酥微丸预混剂。
[0024]实施例2
本实施例肠溶包衣蟾酥微丸预混剂中载药丸心含有以下重量百分数的组分:蟾酥7份；稀释剂85份；粘合剂3份；崩解剂3份。肠溶包衣由丙烯酸树脂和95%乙醇组重量体积比例为Ig:20mlο肠溶包衣占蟾酥微丸预混剂比重5%。本实施例中蟾酥组分为蟾酥脂溶性提取物溶液，蟾酥脂溶性提取物溶液其制备方法为:取蟾酥，粉碎，过30目筛，在蟾酥细粉中加9倍75%的有机溶媒加盖浸泡7天，离心，过滤，取得的上清液即为蟾酥脂溶物提取液；稀释剂为淀粉40份、糊精45份的组合物，所述的有机溶媒为三氯乙醇；粘合剂为羟丙基纤维素HPC ;崩解剂为十二烷基磺酸钠。
[0025]按照以上原料组分及其配比，按照以下方法步骤制备蟾酥预混剂:
步骤I)选取粘合剂溶于乙醇或热水中(比例lg: 1ml)，即得粘合溶剂；
步骤2)取稀释剂、崩解剂并混合均匀后，加入步骤I)所得粘合剂溶剂和蟾酥脂溶物提取液制成软材，经由挤出、抛丸制得载药丸心；
步骤3)将步骤2)所得载药丸心，干燥后筛分出50目的筛分物；
步骤4)将丙烯酸树脂和95%乙醇按照重量体积比例取原料，制成包衣液，向步骤3)所得筛分物喷入包衣液进行包衣处理，经包衣后继续干燥，即得所述蟾酥微丸预混剂。
[0026]实施例3
本实施例肠溶包衣蟾酥微丸预混剂中载药丸心含有以下重量百分数的组分:蟾酥10份；稀释剂90份；粘合剂0.3份；