某些化学实体、组合物及方法
【专利说明】某些化学实体、组合物及方法 夺叉引用
[0001] 本申请要求2012年9月24日提交的美国临时申请系列号61/705, 037的权益，该 申请通过引用而整体并入本文。
【背景技术】
[0002] 至少有400种酶被鉴定为蛋白激酶。这些酶催化目标蛋白质底物的磷酸化。磷酸 化通常是磷酸基团从ATP到蛋白质底物的转移反应。磷酸会转移至目标底物中的特定结构 是酪氨酸、丝氨酸或苏氨酸残基。因为这些氨基酸残基是磷酰基转移的目标结构，所以这些 蛋白激酶通常被称为酪氨酸激酶或丝氨酸/苏氨酸激酶。
[0003] 在酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸残基处的磷酸化反应和相反作用的磷酸酶反应参与不 计其数的细胞过程，这些细胞过程是对不同细胞内信号的响应（通常通过细胞受体介导）、 细胞功能的调节和细胞过程的激活或去活化的基础。一连串的蛋白激酶通常参与细胞内信 号转导，并且对于这些细胞过程的实现是必要的。由于蛋白激酶普遍存在于这些过程中，可 发现蛋白激酶作为质膜的必不可少的部分或作为细胞质酶或位于细胞核中，通常作为酶复 合体的成分。在很多情况下，这些蛋白激酶是决定细胞过程在细胞内何处及何时发生的酶 和结构蛋白复合物的一个必要元素。
[0004] 因而，鉴定通过调节酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸激酶的活性来特异性地抑制信号转 导和细胞增殖从而控制和调节异常的或不当的细胞增殖、分化或代谢的有效小化合物是所 期望的。特别是，鉴定能够特异性地抑制对导致癌症过程必不可少的激酶的功能的化合物 将是有益的。
【发明内容】
[0005] 在一方面，提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐
【主权项】
1. 式I的化合物或其药学上可接受的盐 其中
ZiS任选取代的杂芳基； &、馬和R3独立地为氢、氰基、卤代基团、羟基、叠氮基、硝基、羧基、亚磺酰基、烷硫基、 磺酰基、任选取代的烷氧基、任选取代的芳氧基、任选取代的杂芳基氧基、任选取代的杂环 烷基氧基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳氧基、任选取 代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环烷基、任选取代的氨基、任选取代的酰基、任 选取代的烷氧羰基、任选取代的氨基羰基、任选取代的氨基磺酰基或任选取代的甲脒基； R4为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基 或任选取代的杂芳基； R5为羟基、甲酰基、任选取代的烷氧基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选 取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-cor7、_C02R7、-CONR7R8、-C(NR9) nr7r8、-c(ncn)nr7r8、-so2r7或-so2nr7r8，其中r7为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任 选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；且馬和1? 9独立地为氢、任选取代 的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基； 或者，&和1? 8可与任何中介原子连接在一起，以形成任选取代的杂环烷基环； 或者，&和1?5可与任何中介原子连接在一起，以形成任选取代的杂环烷基环； 每次出现时，r6独立地为氢、氰基、卤代基团、羟基、羧基、叠氮基、硝基、磺酰基、亚磺 酰基、烷硫基、任选取代的烷氧基、任选取代的芳氧基、任选取代的杂芳基氧基、任选取代的 杂环烷基氧基、任选取代的烷氧羰基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的烯 基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环烷基、任选取代 的氨基、任选取代的酰基、任选取代的氨基羰基、任选取代的氨基磺酰基或任选取代的甲脒 基；且 m为 0、1、2、3、4、5 或 6 ; 条件是Zi不是喹喔啉_6_基。
2. 根据权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐，其中Rp馬和R3独立地为氢、 氰基、卤代基团、任选取代的烷氧基、任选取代的烷基、任选取代的酰基、任选取代的烷氧羰 基、任选取代的氨基羰基或任选取代的氨基磺酰基。
3. 根据权利要求2所述的化合物或药学上可接受的盐，其中1、1?2和R3独立地为氢、氰 基或卤代基团。
4. 根据权利要求3所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R:和R2独立地为氢、氟或 〇
5. 根据权利要求3所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R3为氢。
6. 根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中1?4选自氢、 任选取代的低级烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。
7. 根据权利要求6所述的化合物或药学上可接受的盐，其中1?4为氢或任选取代的低级 烷基。
8. 根据权利要求7所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R4为氢。
9. 根据权利要求1至8中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R5 为-cor7、-co2r7、-conr7r8、-c(nr9)nr7r8、-c(ncn)nr7r8、-so2r7或-so2nr7r8，并且其中 &为 任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的 杂芳基；且馬和1? 9独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、 任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
10. 根据权利要求9所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R5为-COR7、-C0NR7R8 或-so2r7。
11. 根据权利要求9或10所述的化合物或药学上可接受的盐，其中，每当出现时，R7为 任选取代的烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；且馬和1? 9独立地为氢或任选取代 的烷基。
12. 根据权利要求9或10所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R7和R8与任何中 介原子连接在一起，以形成任选取代的4元至8元杂环烷基环。
13. 根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R4和R5与 任何中介原子连接在一起，以形成任选取代的4元至8元杂环烷基环。
14. 根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中Z:为 1，5-萘啶-2-基、1，7-萘啶-6-基、1H-吡唑并[3, 4-b]吡嗪-3-基、1H-吡唑并[3, 4-b] 吡啶-3-基、5H-吡咯并[2, 3-b]吡嗪-7-基、7H-吡咯并[2, 3-c]哒嗪-5-基、7H-吡咯并 [2, 3-d]嘧啶-5-基、苯并[d]噁唑-5-基、苯并[d]噁唑-6-基、苯并[d]噻唑-6-基、噁 唑并[5, 4-b]吡啶-5-基、吡啶并[3, 4-b]吡嗪-7-基、喹唑啉-6-基或喹啉-6-基。
15. 根据权利要求1至14中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中，每次出现 时，R6独立地为氢、氰基、卤代基团、羟基、羧基、任选取代的烷氧基、任选取代的芳氧基、任 选取代的烷氧羰基、任选取代的烷基、任选取代的芳氧基、任选取代的芳基、任选取代的杂 芳基、任选取代的氨基、任选取代的酰基、任选取代的烷氧羰基、任选取代的氨基羰基或任 选取代的氨基磺酰基。
16. 根据权利要求15所述的化合物或药学上可接受的盐，其中，每次出现时，R6独立地 为氢、氰基、任选取代的烷氧基、任选取代的芳氧基、任选取代的氨基、任选取代的烷基、任 选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
17. 根据权利要求16所述的化合物或药学上可接受的盐，其中，每次出现时，R6独立地 为任选取代的芳基、任选取代的杂环烷基或任选取代的杂芳基。
18. 根据权利要求17所述的化合物或药学上可接受的盐，其中，每次出现时，R6独立地 为任选取代的吗啉基、任选取代的哌嗪基、任选取代的吡咯烷基、任选取代的哌啶基、任选 取代的咪唑基、任选取代的吡唑基或任选取代的吡啶基。
19. 根据权利要求1至18中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中m为0、1、 2或3。
20. 根据权利要求19所述的化合物或药学上可接受的盐，其中m为0。
21. 根据权利要求20所述的化合物或药学上可接受的盐，其中m为1。
22. -种化合物或药学上可接受的盐，其选自： N- (2-氯_5_氟_3_ (喹啉_6_幾基）苯基）丙烷-1-横酰胺， N-(2-氯-5-氟-3-(3-甲基喹啉-6-羰基）苯基）丙烷-1-磺酰胺， N-(2-氯_3_ (3-氛基喹啉_6_幾基）_5_氟苯基）丙烷-1-横酰胺， N-(2-氯-5-氟-3-(3-甲氧基喹啉-6-羰基）苯基）丙烷-1-磺酰胺， N-(2-氯_3_ (3-(4-氯苯基）喹啉_6_幾基）_5_氟苯基）丙烷-1-横酰胺， N- (2-氯_5_氟_3_ (3- (P比啶_3_基）喹啉_6_幾基）苯基）丙烷-1-横酰胺， N-(2-氯-5-氟-3-(3-吗啉基喹啉-6-羰基）苯基）丙烷-1-磺酰胺， N- (2-氯-5-氟-3- (3-(哌嗪-1-基）喹啉-6-羰基）苯基）丙烷-1-磺酰胺， N-(2-氯_5_氟_3_(3-(2-羟基乙氧基）喹啉_6_幾基）苯基）丙烷-1-横酰胺， N- (2-氯-5-氟-3-(喹唑啉-6-羰基）苯基）丙烷-1-磺酰胺， N-(2-氯-5-氟-3-(1，7-萘啶-6-羰基）苯基）丙烷-1-磺酰胺， N-(2-氯-5-氟-3-(吡啶并[3, 4-b]吡嗪-7-羰基）苯基）丙烷-1-磺酰胺， N-(2-氯_5_氟_3_ (1，5-萘啶_2_幾基）苯基）丙烷-1-横酰胺， N- (3-(苯并[d]噁唑-6-羰基）-2-氯-5-氟苯基）丙烷-1-磺酰胺， N- (3-(苯并[d]噁唑-5-羰基）-2-氯-5-氟苯基）丙烷-1-磺酰胺， N- (2-氯-5-氟-3-(噁唑并[5, 4-b]吡啶-5-羰基）苯基）丙烷-1-磺酰胺， N-(3-(苯并[d]噻唑-6-羰基）-2-氯-5-氟苯基）丙烷-1-磺酰胺， N_(2_氣-3_(3a, 7a_二氛-1H-吡挫并[3, 4_b]吡啶_3_幾基）_5_氣苯基）丙烷_1_横 酰胺， N-(2-氯-3-(7, 7a-二氢-4aH-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-5-羰基）-5-氟苯基）丙烷-1-磺 酰胺， ^(2-氯-3-(5,7&-二氢-4&11-吡咯并[2,3-13]吡嗪-7-羰基）-5-氟苯基）丙烷-1-磺 酰胺， N-(2-氯-3-(3a，7a-二氢-1H-吡唑并[3, 4-b]吡嗪-3-羰基）-5-氟苯基）丙烷-1-磺 酰胺， ^(2-氯-3-(7,7&-二氢-4&11-吡咯并[2,3-(3]哒嗪-5-羰基）-5-氟苯基）丙烷-1-磺 酰胺， N- (2-氯-4, 5-二氟-3-(喹啉-6-羰基）苯基）丙烷-1-磺酰胺， N-(2-氯-4, 5-二氟-3-(3-甲基喹啉-6-羰基）苯基）丙烷-1-磺酰胺， N-(2-氯_3_ (3-氛基喹啉_6_幾基）-4, 5-二氟苯基）丙烷-1-横酰胺， N-(2-氯-4, 5-二氟-3-(3-甲氧基喹啉-6-羰基）苯基）丙烷-1-磺酰胺， N-(2-氯_3_ (3-(4-氯苯基）喹啉_6_幾基）-4, 5-二氟苯基）丙烷-1-横酰胺， N- (2-氯-4, 5-二氟-3- (3-(吡啶-3-基）喹啉-6-羰基）苯基）丙烷-1-磺酰胺，N-(2-氯-4, 5-二氟-3-(3-吗啉基喹啉-6-羰基）苯基）丙烷-1-磺酰胺， N-(2-氯-4, 5-二氟-3-(3-(哌嗪-1-基）喹啉-6-羰基）苯基）丙烷-1-磺酰胺，N-(2-氯_4,5_二氟-3-(3-(2-羟基乙氧基）喹啉-6-羰基）苯基）丙烷-1-磺酰胺， N- (2-氯-4, 5-二氟-3-(喹唑啉-6-羰基）苯基）丙烷-1-磺酰胺， N-(2-氯-4, 5-二氟-3-(1，7-萘啶-6-羰基）苯基）丙烷-1-磺酰胺， N-(2-氯-4, 5-二氟-3-(吡啶并[3, 4-b]吡嗪-7-羰基）苯基）丙烷-1-磺酰胺， N-(2-氯-4, 5-二氟_3_ (1，5-萘啶_2_幾基）苯基）丙烷-1-横酰胺， N- (3-(苯并[d]噁唑-6-羰基）-2-氯-4, 5-二氟苯基）丙烷-1-磺酰胺， N- (3-(苯并[d]噁唑-5-羰基）-2-氯-4, 5-二氟苯基）丙烷-1-磺酰胺， N-(2-氯-4, 5-二氟-3-(噁唑并[5, 4-b]吡啶-5-羰基）苯基）丙烷-1-磺酰胺， N-(3-(苯并[d]噻唑-6-羰基）-2-氯-4, 5-二氟苯基）丙烷-1-磺酰胺， N_(2_氣-3_(3a，7a-二氛-1H-吡挫并[3,4_b]吡啶_3_幾基）-4,5_二氣苯基）丙 烷-1-磺酰胺， 1^-(2-氯-3-(7,73-二氢-4&11-吡略并[2,3-(1]喃啶-5-幾基）-4,5-二氟苯基）丙烷-1-磺酰胺， N_(2_ 氯 _3_(5, 7a_ 二氢 _4aH_P比略并[2, 3_b]P比嘆 _7_ 幾基）_4, 5-二氟苯基）丙 烷-1-磺酰胺， N_(2_氣-3_(3a，7a-二氛-1H-吡挫并[3,4_b]吡嘆_3_幾基）-4,5_二氣苯基）丙 烷-1-磺酰胺， 1^-(2-氯-3-(7,73-二氢-4&11-[1比略并[2,3-(3]_嘆-5-幾基）-4,5-二氟苯基）丙烷-1-磺酰胺， N- (3-氟-5-(喹啉-6-羰基）苯基）丙烷-1-磺酰胺， N-(3-氟-5-(3-甲基喹啉-6-羰基）苯基）丙烷-1-磺酰胺， N-(3-(3-氛基喹啉_6_幾基）_5_氟苯基）丙烷-1-横酰胺， N-(3-氟-5-(3-甲氧基喹啉-6-羰基）苯基）丙烷-1-磺酰胺， N-(3-(3-(4-氯苯基）喹啉_6_幾基）_5_氟苯基）丙烷-1-横酰胺， N- (3-氟-5- (3-(吡啶-3-基）喹啉-6-羰基）苯基）丙烷-1-磺酰胺， N- (3-氟-5- (3-吗啉基喹啉-6-羰基）苯基）丙烷-1-磺酰胺， N- (3-氟-5- (3-(哌嗪-1-基）喹啉-6-羰基）苯基）丙烷-1-磺酰胺， N-(3-氟-5-(3-(2-羟基乙氧基）喹啉-6-羰基）苯基）丙烷-1-磺酰胺， N- (3-氟-5-(喹唑啉-6-羰基）苯基）丙烷-1-磺酰胺， N-(3-氟-5-(1，7-萘啶-