含有包含免疫球蛋白的组合物尤其是药物组合物的注射器、其制造方法以及其应用
【专利说明】含有包含免疫球蛋白的组合物尤其是药物组合物的注射 器、其制造方法以及其应用
[0001] 本发明的目标为含有包含免疫球蛋白的组合物（尤其是药物组合物）的注射器、 其制造方法以及其应用。
[0002]目前，许多病理学状况用免疫球蛋白（特别是免疫球蛋白G(IgG))组合物来进行 治疗。例如，可提及具有抗体产生缺乏的原发性免疫缺陷、川崎病、儿童和成人的免疫性血 小板减少性紫癜、与HIV病毒感染相关的免疫性血小板减少性紫癜、具有抗体产生缺乏的 继发性免疫缺陷（特别是慢性淋巴细胞白血病和骨髓瘤）、与细菌感染相关的儿童的HIV感 染、吉-巴综合征、获得性或体质性免疫缺陷、皮质抗性皮肌炎、慢性特发性多神经根神经 炎、僵人综合征、自身免疫性幼稚红细胞减少、自身免疫性中性白细胞减少、严重或慢性的 细小病毒B19感染、急性肌无力、由自身抗体引起的获得性抗凝综合征、类风湿性关节炎和 眼色素层炎。
[0003] 商业化的免疫球蛋白（特别是免疫球蛋白G)溶液均给呈在瓶中，例如尤其 是CSL Behring的Hizentra?、CSL Behring的Vivaglobill或者Octapharma的 Gammanorm?。易于储存的该给呈方式具有需要将产品从瓶中转移至注射器的缺点。 然后，将注射器置于使得能够施用（特别地在皮下）该产品的泵上。医生和患者的负担在 于找到并获取所述装置（注射器和泵）。
[0004] 这些商业溶液的免疫球蛋白浓度是低的：在Hizentra'?中，免疫球蛋白溶液的浓 度为2〇〇g/L或20%;在Vivaglobin_4~PGammanorm?中，免疫球蛋白溶液的浓度分 别为i6〇g/L(l6% )和l65g/L(l6. 5% )。
[0005] 因此，本发明的目的在于提供使得能够在适当条件下储存免疫球蛋白的注射器。
[0006] 本发明的另一个目的在于提供使得能够施用免疫球蛋白的注射器。
[0007] 本发明的另一个目的在于提供易于病人或医生使用的注射器，其尤其使得能够注 射高浓度的免疫球蛋白组合物。
[0008] 本发明的另一个目的在于提供使得能够通过皮下途径注射免疫球蛋白组合物的 注射器。
[0009] 本发明的另一个目的在于提供试剂盒，该试剂盒包含注射器和泵，其使得能够自 动施用免疫球蛋白组合物。
[0010] 因此，本发明的目标为同时使得能够储存和施用包含免疫球蛋白的组合物（尤其 是药物组合物）的注射器的用途。
[0011] "储存"意指将所述包含免疫球蛋白的组合物保存在所述注射器中，所述保存是如 此的，即使得产品呈现出物理和/或化学稳定性。
[0012] 术语"物理稳定性"是指免疫球蛋白的二聚体、寡聚体或多聚体形式的不溶性或可 溶性聚集体的形成减少或不存在，以及该分子的任何结构变性减少或不存在。
[0013] 术语"化学稳定性"是指在加速条件下以固体状态或以溶解形式进行储存期间免 疫球蛋白的任何化学修饰减少或不存在。例如，水解、脱氨基和/或氧化的现象得以避免或 延迟。含硫氨基酸的氧化受到限制。
[0014] "免疫球蛋白"意指具有抗体功能的糖蛋白，其在血浆中和在许多分泌物中以可溶 性形式存在和在B细胞表面上作为Ag的受体的组成以膜形式存在（BCR)。免疫球蛋白为这 样的分子，其基本单元为由两条各大约50-70kDa的重链（所谓的H链）和两条各大约25kDa 的轻链（所谓的L链）构成的异四聚体，所述重链和轻链通过链内和链间二硫桥而相互连 接。
[0015] 用于治疗用途的免疫球蛋白没有传染因子、聚集体或能够引起不耐性的其他物 质，例如IgA、IgM或能够导致血栓形成风险的污染物。
[0016] 据发明人所知，不存在这样的预填充注射器，其使得能够在适当条件下进行储存， 同时保证在该时间期间的稳定性，并且使得能够注射包含免疫球蛋白的组合物，所述组合 物尤其是高度粘性的（粘度特别地大于12mPa. s)和/或尤其具有高浓度的免疫球蛋白（免 疫球蛋白浓度特别地大于200g/l)，所述注射尤其是皮下的。
[0017] 根据本发明的预填充注射器的使用使得医生和患者避免了将产品从瓶中转移至 施用用注射器的步骤，这除了改善了使用舒适性之外，还限制了被针头刺伤的风险和保证 了该产品的更好的无菌性。
[0018] 根据一个有利的实施方案，本发明涉及这样的用途，其中所述免疫球蛋白为多价 免疫球蛋白。
[0019] "人多价免疫球蛋白"意指从健康个体（其最小数目为大致一千）的血浆库开始纯 化和浓缩出的多克隆免疫球蛋白。所述多价免疫球蛋白超过95%由IgG构成，其亚类分布 与正常血清相当。与针对特定抗原的特异性免疫球蛋白不同，它们提供了来自健康供体的 库的IgG的抗体活性（尤其是抗乙型肝炎活性）的完整谱。
[0020] 本发明还涉及由注射器和组合物构成的组合体的用途，所述组合物尤其是药物组 合物，其包含免疫球蛋白，特别地多价免疫球蛋白，更特别地人免疫球蛋白G，
[0021] 所述注射器用所述组合物预填充，所述注射器同时使得能够储存和施用所述组合 物，
[0022] 所述注射器还包括在其两端的每一个处包含开口的注射器筒，第一个开口具有用 于以密封方式进行封闭的构件尤其是帽栓和/或用于施用所述组合物的构件尤其是针头， 第二个开口由能够在该柱塞筒内部滑动的封闭构件尤其是柱塞接头以密封方式来封闭，所 述封闭构件在柱塞筒内部的滑动尤其借助于柱塞杆来进行，所述柱塞杆尤其与所述能够滑 动的封闭构件相连接，
[0023] 所述注射器筒、所述封闭和/或施用构件以及所述能够滑动的封闭构件限定了一 定的体积，在所述体积中包含所述组合物，
[0024] 在25°C和大气压下，所述组合物的粘度为2至200mPa. s。
[0025] 根据一个有利的实施方案，本发明涉及这样的用途，其中所述注射器所具有的渗 透性使得含有所述组合物的注射器的相比于所述注射器的初始重量而言的重量变化为至 多5%〇
[0026] 特别地，所述注射器所具有的渗透性使得含有所述组合物的注射器的相比于所述 注射器的初始重量而言的重量变化为至多4、3、2或1%。
[0027] 更特别地，所述注射器所具有的渗透性使得在储存至少12个月后，含有所述组合 物的注射器的相比于所述注射器的初始重量而言的重量变化为至多5%。
[0028] 更特别地，所述注射器所具有的渗透性使得在储存至少12个月后，含有所述组合 物的注射器的相比于所述注射器的初始重量而言的重量变化为至多4、3、2或1%。
[0029] 按照ICH指南QlA"新药物物质和产品的稳定性测试（Stability Testing of new Drug Substances and Products)"的关于可渗透产品的规定来进行所述注射器的重量变化 的测量。在低的相对湿度（25°C ±2°C /40% RH±5% RH，或者 30°C ±2°C /35% RH±5% RH)下，相对于注射器的初始重量而言的5%的重量变化被认为是显著的。
[0030] 所述注射器的重量变化的测量使得能够定量注射器的渗透性，即包含注射器筒、 封闭构件（尤其是帽栓）和能够滑动的封闭构件（尤其是柱塞接头）的组合体的渗透性。
[0031] 根据一个有利的实施方案，本发明涉及这样的用途，其中以单体或二聚体形式的 免疫球蛋白的摩尔百分比大于85 %。
[0032] 以单体或二聚体形式的免疫球蛋白的摩尔百分比可以通过本领域技术人员已知 的任何技术，特别地通过凝胶过滤层析（高效大小排阻层析（HPSEC))来测定。
[0033] 除了单体和二聚体之外，所述免疫球蛋白还可以以多聚体或片段形式。
[0034] 以多聚体形式的免疫球蛋白的聚集尤其由有机硅来诱导。
[0035] 根据一个有利的实施方案，本发明涉及这样的用途，其中所述注射器还包含促进 所述能够滑动的封闭构件尤其是所述柱塞接头移动的材料，所述材料尤其是有机硅，在所 述组合物中可浸出物尤其是有机硅的含量小于在人中可容许的量。
[0036] 可容许的值尤其在下列文献中指出'Guideline on the specification limits for residues of metal catalysts or metal reagents"（EMEA/CHMP/SWP/4446/2000); Vigilance bulletin (AFSSAPS2003) ；Am Journ of Clinical Nutrition, Klein 等 人，1991 ;Food Standards Agency UK Expert group on vitamins and minerals，2003 ; 或者 Guide pratique: Constantes et Reperes Medicaux,第 5 片反，Maloine 编。
[0037] 在有机硅的情况下，对于在所述注射器中所包含的所述组合物来说，可容许的值 为例如至多6000个其大小大于或等于10 ym的颗粒和/或至多600个其大小大于或等于 25 y m的颗粒。
[0038] 例如可以借助于用于定量亚可见颗粒（大于2 ym、大于10 ym和大于25 ym的颗 粒）的方法来测量有机硅颗粒类型的可浸出物，所述亚可见颗粒可以通过在2mL的总体积 上的流动显微术（MFI)或通过遮光法（Light Obscuration)(欧洲药典方法，在25mL上） 来进行计数。
[0039] 根据一个有利的实施方案，本发明涉及这样的用途，其中在所述组合物（尤其是 药物组合物）中的免疫球蛋白浓度为100至300g/L。
[0040] 根据一个特别有利的实施方案，本发明涉及这样的用途，其中在所述组合物（尤 其是药物组合物）中的免疫球蛋白浓度为200至300g/L，优选地230至270g/L。
[0041] 根据另一个特别有利的实施方案，本发明涉及这样的用途，其中在所述组合物 (尤其是药物组合物）中的免疫球蛋白浓度为100至200g/L。
[0042] 根据一个有利的实施方案，本发明涉及这样的用途，其中在25°C和大气压下，所述 组合物（尤其是药物组合物）的粘度为2至200mPa. s。
[0043] 根据在 Burckbuchler 等人,European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 2010, 76, 351中（特别地在第2. 4节中）所描述的操作规程来测量粘 度。
[0044] 因此，粘度可以根据下述操作规程来进行测量：
[0045]