药、抗真菌剂、疫苗)、抗关节炎药、抗疱药、止吐药、抗癫痫药、细胞因子、生长因子、抗癌药、抗血栓药、抗高血压药、心血管药物、抗心律失常药、抗氧化剂、抗哮喘药、包括避孕药的激素药、拟交感神经药、利尿剂、血脂调节药、抗雄激素药、抗寄生虫药、抗凝药、抗瘤药、抗肿瘤药、降血糖药、营养剂和补充剂、生长补充剂、抗肠炎药、疫苗、抗体、诊断剂、造影剂。活性剂当通过吸入而给药时可产生局部或全身性的作用。
[0092]活性剂可分为若干种结构类型,包括但不限于:小分子、肽类、多肽类、蛋白质类、多糖类、留体药物、能够引起生理学作用的蛋白质类、核苷酸、寡核苷酸、多核苷酸、脂肪、电解质等。
[0093]适用于本发明的活性剂的例子包括但不限于:降血钙素、两性霉素B、促红细胞生成素(EPO)、凝血因子VII1、凝血因子IX、阿糖苷酶、伊米苷酶、环孢菌素、粒细胞集落刺激因子(GCSF)、血小板生成素(TPO)、α-1蛋白酶抑制剂、依降钙素、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GMCSF)、生长激素、人生长激素(HGH)、生长激素释放激素(GHRH)、肝素、低分子量肝素(LMWH)、α -干扰素、β -干扰素、γ -干扰素、白细胞介素-1受体、白细胞介素-2、白细胞介素-1受体拮抗剂、白细胞介素_3、白细胞介素_4、白细胞介素_6、促黄体素释放激素(LHRH)、凝血因子IX、胰岛素、胰岛素原、胰岛素类似物(例如,单乙酰化胰岛素中的一个或多个,如美国专利第5,922,675中所描述,该专利的全部内容以参考的方式并入本文中)、淀粉不溶素、C-肽、生长抑素、包括奥曲肽的生长抑素类似物、血管升压素、促卵泡激素(FSH)、胰岛素样生长因子(IGF)、促胰岛素释放素、巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)Ji经生长因子(NGF)、组织生长因子、角质化细胞生长因子(KGF)、神经胶质生长因子(GGF)、肿瘤坏死因子(TNF)、内皮生长因子、甲状旁腺激素(PTH)、胸腺肽样肽胸腺素α 1、IIb/IIIa抑制剂、α -1抗胰蛋白酶、磷酸二酯酶(I3DE)化合物、VLA-4抑制剂、二磷酸盐类、呼吸道合胞病毒抗体、囊性纤维化跨膜调节因子(CFTR)基因、脱氧核糖核酸酶(Dnase)、细菌/通透性增加蛋白(BPI)、抗CMV抗体、1,3-顺式维甲酸、竹桃霉素、醋竹桃霉素、罗红霉素、克拉霉素、环醋红霉素、阿奇霉素、氣红霉素、地红霉素、交沙霉素、螺旋霉素、麦迪霉素、柱晶白霉素、美欧卡霉素、罗他霉素、阿奇霉素、swinolide A ;氟喹诺酮类,例如环丙沙星、氧氟沙星、左旋氧氟沙星、曲伐沙星、阿拉曲沙星、莫西沙星、诺氟沙星、依诺沙星、格帕沙星、加替沙星、洛美沙星、司帕沙星、替马沙星、培氟沙星、氨氟沙星、氟罗沙星、妥舒沙星、普卢利沙星、伊洛沙星、帕珠沙星、克林沙星、西他沙星、替考拉宁、rampolanin、麦地拉宁、粘杆菌素、达托霉素、短杆菌肽、粘菌素甲烷磺酸钠、多粘菌素类(例如多粘菌素B)、卷曲霉素、杆菌肽;青霉烯类,例如青霉素类,包括青霉素酶敏感制剂(如青霉素G、青霉素V)、耐青霉素酶药物(如甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林、萘夫西林);革兰氏阴性微生物活性剂(如氨节西林、阿莫西林、和海他西林、和galampicillin ;抗铜绿假单胞菌青霉素类,如羧苄青霉素、替卡西林、阿洛西林、美洛西林、和哌拉西林;头孢菌素类,例如头孢泊肟、头孢丙烯、头孢布烯、头孢挫肟、头孢曲松、头孢噻吩、头孢啦硫、头孢氨苄、头孢拉定、头孢西丁、头孢孟多、头孢唑啉、头孢噻啶、头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢来星、头孢呋辛、头孢雷特、头孢噻肟、头孢曲嗪、头孢乙腈、头孢啦肟、头孢克肟、头孢尼西、头孢呢酮、头孢替坦、头孢美唑、头孢他啶、氯碳头孢、和拉氧头孢、单内酰环类(如氨曲南);和碳青霉烯类,例如亚胺培南、美罗培南;及其它类型的制剂,例如羟乙基磺酸戊双脒、利多卡因、硫酸间羟异丙肾上腺素、二丙酸倍氯米松、醋酸曲安奈德、氟替卡松、溴化异丙托品、氟尼缩松、色甘酸钠、酒石酸麦角碱,以及在适用的情况下,上述的类似物、激动剂、拮抗剂、抑制剂、及药学上可接受的盐。就肽类和蛋白质类而言,本发明旨在包括合成的、天然的、糖基化的、未糖基化的、聚乙二醇化形式、生物活性片段、衍生物、及其类似物。
[0094]用于本发明的活性剂还包括核酸,如裸核酸分子、载体、相关的病毒颗粒、质粒DNA或RNA、或者适于细胞转染或转化的类型的其它核酸结构(即,适合于基因治疗的药物,包括反义药物)。此外,活性剂可包括适于用作疫苗的活的减毒或杀死的病毒。其它有用的药物包括在《医师案头参考》(Physician’s Desk Reference (最新版))中所列出的药物,该书籍的全部内容以参考的方式并入本文中。
[0095]抗生素或其它活性剂在药物制剂中的量将是传输在每单位剂量中获得期望结果的治疗或预防有效量的活性剂所必需的量。实际上,这将根据具体药物、其活性、被治疗疾病的严重程度、患者人群、剂量要求、和期望的治疗效果而有很大变化。所述组合物通常将含有大约I重量%至大约99重量%,例如大约2重量%至大约95重量%、或者大约5重量%至85重量%的活性剂,并且也将取决于组合物中所包含添加剂的相对量。本发明的组合物尤其可用于以0.0Olmg/日至10mg/日的剂量,例如0.0lmg/日至75mg/日的剂量、或者0.1Omg/日至50mg/日的剂量传输的活性剂。应该理解的是可将多于一种的活性剂添加到本文中所描述的制剂中,并且术语“制剂”的使用绝不排除两种以上这种制剂的使用。
[0096]通常,所述组合物中无过量的赋形剂。在一个或多个实施例中,水性组合物基本上是由抗革兰氏阴性抗生素(例如丁胺卡那霉素、或庆大霉素或者两者)和/或其盐以及水所组成。
[0097]此外,在一个或多个实施例中,水性组合物是无防腐剂的。在这方面,水性组合物可以是无尼泊金甲酯并且/或者物尼泊金丙酯的。另外,水性组合物可以是无生理盐水的。
[0098]在一个或多个实施例中,所述组合物包含抗感染剂和赋形剂。所述组合物可包含可进入肺中且不对受试者(特别是受试者的肺)产生显著不良毒性反应的药学上可接受的赋形剂或载体。除了活性剂外,药物制剂可任选地包含适合于肺部给药的一种或多种药用辅料。这些辅料(如果存在)通常是以足以发挥它们的预期功能(诸如稳定性、表面修饰、增强组合物的效果或传输等)的量而存在于组合物中。因此,如果存在,赋形剂可在大约0.01重量%至大约95重量%的范围内,例如大约0.5重量%至大约80重量%、大约I重量%至大约60重量%。优选地,这种赋形剂将部分地用于进一步改善活性剂组合物的特征,例如通过提供更高效且可复制的活性剂传输并且/或者简化制造。当期望减小活性剂在制剂中的浓度时,也可提供一种或多种赋形剂而起填充剂的作用。
[0099]例如,所述组合物可包含一种或多种渗透压调节剂,诸如氯化钠。例如,可将氯化钠加入盐酸万古霉素的溶液中以调节溶液的渗透压。在一个或多个实施例中,水性组合物基本上是由抗革兰氏阳性菌抗生素(例如盐酸万古霉素)、渗透压调节剂、和水所组成。
[0100]可用于本发明药物制剂的药用辅料和添加剂包括但不限于:氨基酸类、肽类、蛋白质类、非生物聚合物、生物聚合物、碳水化合物,诸如糖类、糖衍生物例如糖醇类、醛糖酸类、酯化的糖类、和糖聚合物类,这些辅料和添加剂可单独地或以组合的形式存在。
[0101]不例性的蛋白质赋形剂包括:白蛋白类(例如人血清白蛋白(HSA)、重组人白蛋白(rHA))、明胶、酪蛋白、血红蛋白等。也可发挥缓冲能力的适当的氨基酸类(除本发明的二亮氨酰基肽类外)包括:丙氨酸、甘氨酸、精氨酸、甜菜碱、组氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、半胱氨酸、赖氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、阿斯巴甜、酪氨酸、色氨酸等。优选的是起分散剂作用的氨基酸类和多肽类。属于此类型的氨基酸类包括:疏水性氨基酸,诸如亮氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、色氨酸、丙氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、组氨酸、和脯氨酸。
[0102]适用于本发明的碳水化合物赋形剂包括例如:单糖类,例如果糖、麦芽糖、半乳糖、葡萄糖、D-甘露糖、山梨糖等;二糖类,例如乳糖、蔗糖、海藻糖、纤维二糖等;多糖类,例如棉子糖、松三糖、麦芽糖糊精、葡聚糖、淀粉类等;和糖醇类,例如甘露醇、木糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、木糖醇山梨醇(葡萄糖醇)、吡喃糖苷基山梨醇、肌醇等。
[0103]所述药物组合物还可包括缓冲剂或pH调节剂,通常是由有机酸或碱所制备的盐。代表性的缓冲剂包括:柠檬酸、抗坏血酸、葡萄糖酸、碳酸、酒石酸、琥珀酸、乙酸、或邻苯二甲酸的有机酸盐、三羟甲基氨基甲烷、三(羟甲基)氨基甲烷盐酸盐,或者磷酸盐缓冲剂。
[0104]所述药物制剂还可包含高分子赋形剂/添加剂,例如聚乙烯吡咯烷酮类、纤维素类和纤维素衍生物(例如羟甲基纤维素、羟基纤维素、和羟丙基甲基纤维素)、聚蔗糖(一种聚合糖)、羟乙基淀粉、葡萄糖结合物(例如环糊精类,例如2-羟丙基-β-环糊精和磺丁基醚-β -环糊精)、聚乙二醇类、和果胶。
[0105]所述药物组合物还可包含矫味剂、遮味剂、无机盐(例如氯化钠)、抗微生物剂(例如苯扎氯铵)、甜味剂、抗氧化剂、抗静电剂、表面活性剂(例如聚山梨酸醋,注入“TWEEN20”和“TWEEN 80’)、山梨醇酐酯、脂类(例如磷脂类(例如卵磷脂)以及其它磷脂酰胆碱类、磷脂酰乙醇胺类)、脂肪酸类和脂肪酸酯类、留体药物(例如胆固醇)、和螯合剂(例如EDTA、锌和其它这种合适的阳离子)。在“Remington:The Science&Practice ofPharmacy,,,第 19 版,Williams&Williams,(1995)和”Physician,s Desk Reference,,,第52版,Medical Economics, Montvale, N.J.(1998)中列出了适用于根据本发明组合物的其它药用辅料和/或添加剂,这两个出版物的全部内容以参考的方式并入本文中。
[0106]上述的方法、系统和装置是例证。视情况,可省略、代替或添加各种步骤或装置。例如,在替代的构造中,可按不同于所描述顺序的顺序执行这些方法,并且/或者可添加、省略、和/或组合各种阶段。另外,关于某些构造所描述的特征可组合到各种其它构造中。可以类似的方式将这些构造的不同方面和要素加以组合。另外,技术逐渐形成,因此许多的要素是例证并且不限制本公开或权利要求的范围。
[0107]在描述中给出了具体细节从而提供对示范性形态(包括实施)的全面了解。然而,可在没有这些具体细节的情况下实施这些形态。例如,对于众所周知的电路、方法、算法、结构和技术未作详细揭示从而避免使这些形态变得难以理解。该描述提供示范性的形态,并且不限制权利要求的范围、适用范围或形态。相反,前面对这些形态的描述将为本领域技术人员提供用于实施所描述技术的使能描述。在不背离本公开的精神和范围的前提下,可在各要素的功能和布置中作出各种变化。
[0108]另外,可采用以流程图或方框图形式所描述方法的形式来描述各形态。尽管各自可以连续步骤的形式来描述操作,但许多操作可以并行地或同时地执行。另外,可以重新排列操作的顺序。一种过程可具有附图中未包括的其它步骤。此外,可以由硬件、软件、固件、中间件、微码、硬件描述语言、或者其任意组合实施方法的例子。当在软件、固件、中间件、或微码中实施时,可将用于执行必需任务的程序代码和程序代码区段存储在非暂时性计算机可读介质(例如存储介质)中。处理器可执行所述的任务。
[0109]已描述了若干示范性的形态,可在不背离本公开精神的前提下采用各种修改、替代的构造、和等同物。例如,上述元件可以是较大系统的部件,其中其它规则可优先于本发明的应用或者修改本发明的应用。另外,可在考虑上述要素之前、期间或之后实施若干步骤。因此,上面的描述不受权利要求范围的限制。
【主权项】
1.一种雾化器,包括: 包括雾化元件和可振动元件的雾化器元件,所述可振动元件构造成产生振动从而导致所述雾化元件使与所述雾化元件接触的液体雾化; 储存室,所述储存室构造成容纳要被提供至所述雾化元件的液体;及 控制模块,所述控制模块配置成: 在雾化频率下输出电信号从而使所述可振动元件通电; 在测量频率范围内改变所述电信号的频率而使所述可振动元件通电,其中所述测量频率范围是从第一频率到