血糖值上升抑制剂在制造经口摄取用食品中的应用
【专利说明】
[0001] 本申请是申请日为2011年11月8日、申请号为201180053961. 3、发明名称为《血 糖值上升抑制剂》的中国专利申请的分案申请。
技术领域
[0002] 本发明涉及一种具有抑制血糖值上升的作用的经口摄取用组合物、特别是具有抑 制餐后的血糖值上升的作用的组合物。
【背景技术】
[0003] 以糖尿病、高血糖症及肥胖症等疾病的治疗或预防为目的，对抑制血糖值上升的 方法进行有许多研宄。
[0004] 以作为高度不饱和脂肪酸的二十碳五烯酸乙酯（EPA-E)作为活性成分的制剂（例 如epadel (注册商标）等）作为用于治疗或预防闭塞性动脉硬化症及高脂血症的药品使 用。EPA-E为了由肠道吸收且转移至血中，需要胆汁酸分泌、来自食物的成分作为载体，因 此，餐后立即（餐后30分钟以内）给药以用法、用量的形式决定。另外，关于对EPA-E制剂 的糖代谢造成的影响也已经进行了研宄，在餐后立即给药相同制剂的情况下，有造成不利 于糖代谢的影响的报告和至少没有不良影响的报告，关于相同制剂的影响进行有不同的报 告（非专利文献1及2)。
[0005] 胰高血糖素样肽I (GLP-I)已知作为参与经由胰岛素分泌的调节的糖代谢的活性 化的肽激素。W02005/083070A1 (专利文献1)报告有作为G蛋白质偶联受体的GPR120分布 于人肠内的GLP-I分泌细胞的表面，与GLP-I的分泌促进有关。进而，在相同文献中记载有 二十二碳六烯酸（DHA)、二十碳五烯酸（EPA)等游离脂肪酸作为GPR120的配体起作用。另 外，在使用了小鼠的实验中，报告有通过以二十二碳六烯酸（DHA)、二十碳五烯酸（EPA)作 为游离脂肪酸向大肠内直接给药，可促进GLP-I的分泌（非专利文献3)。进而，报告有将含 有紫苏油作为成分的制剂向禁食18小时以上的小鼠进行经口给药，结果确认到GLP-I的浓 度上升（非专利文献4)。
[0006] 现有技术文献
[0007] 专利文献
[0008] 专利文献1:国际公开第2005/083070A1号
[0009] 非专利文献
[0010] 非专利文献1:二田哲博等、"工彳3寸'y夕工y酸（EPA)製剤?彳'7y y非 依存性糖尿病患者t〔朽糖代謝t〔及比玄影響（二十碳五烯酸（EPA)制剂对胰岛素非依 赖性糖尿病患者中的糖代谢造成的影响）"、医学Φ歩办（医学的进展）、1994年、169卷、8 号、889-890 页
[0011] 非专利文献2:新城孝道等、"糖尿病C及玄工八尹一;L/?影響（印adel对糖尿 病造成的影响）"、臨床t研宄（临床和研宄）、1993年、71卷、10号、2716-2718页
[0012] 非专利文献 3:Morishita 等、Usefulness of colon targeted DNA and EPA as novel diabetes medications that promote intrinsic GLP-lsecretion、Journal of Controlled Release、2008 年、132 卷、99-104 页
[0013] 非专利文献 4:Adachi 等、Administration of Perilla Oil Coated with Calshell Increases Glucagon-Like Peptide SecretioruBiol. Pharm. Bull.、2008 年、31 卷、5 号、1021-1023 页
【发明内容】
[0014] 发明要解决的课题
[0015] 作为与GLP-I分泌促进有关的受体（GPR120)的配体，已知有游离脂肪酸，但EPA 及DHA为游离脂肪酸的形态时对于氧化极不稳定，因此，含有EPA及DHA作为游离脂肪酸的 制剂需要采用用于提高保存稳定性的对策。另一方面，尚未知通过经口给药EPA或DHA的 酯来抑制血糖值的方法。
[0016] 本发明的课题在于，提供一种安全性高且具有保存稳定性等优选的特性的血糖值 上升抑制剂、特别是用于抑制餐后高血糖的方法。
[0017] 用于解决课题的手段
[0018] 为了解决上述课题而进行了潜心研宄，结果本发明人等发现通过在特定的条件下 给药EPA酯或DHA酯，可得到血糖值上升抑制效果，完成了本发明。
[0019] 即，根据本发明的一方面，可提供以下的（1)~（4)的血糖值上升抑制剂。
[0020] (1) 一种血糖值上升抑制剂，其含有二十碳五烯酸（EPA)酯或二十二碳六烯酸 (DHA)酯作为有效成分，在两餐之间进行给药。
[0021] (2)根据上述（1)所述的血糖值上升抑制剂，其中，在餐后2小时~餐前1小时前 的两餐之间进行给药。
[0022] (3)根据上述⑴或⑵所述的血糖值上升抑制剂，其中，EPA酯或DHA酯为以EPA 或DHA作为构成脂肪酸的甘油三酯、或者EPA或DHA的CV5烷基酯。
[0023] (4)根据上述⑴~⑶中任一项所述的血糖值上升抑制剂，其中，以总脂肪酸中 的EPA及DHA的合计含量为20重量％以上的精制鱼油作为有效成分。
[0024] 进而，根据本发明的其它方面，可提供以下的（5)~（8)的血糖值上升抑制方法。
[0025] (5) -种血糖值上升抑制方法，其包括在两餐之间给药EPA酯或DHA酯。
[0026] (6)根据上述（5)所述的血糖值上升抑制方法，其中，在餐后2小时~餐前1小时 前的两餐之间给药EPA酯或DHA酯。
[0027] (7)根据上述（5)或（6)所述的血糖值上升抑制方法，其中，EPA酯或DHA酯为以 EPA或DHA作为构成脂肪酸的甘油三醋、或者EPA或DHA的Cp5烷基酯。
[0028] (8)根据上述（5)~（7)中任一项所述的血糖值上升抑制方法，其中，以总脂肪酸 中的EPA及DHA的合计含量为20重量％以上的精制鱼油作为有效成分。
[0029] 发明效果
[0030] 本发明的血糖值上升抑制剂具有优异的血糖值上升抑制作用，特别是对于抑制餐 后血糖值上升显示效果。另外，由于EPA及DHA具有闭塞性动脉硬化症及抗脂血症的治疗、 预防效果，因此，本发明的血糖值上升抑制剂可以为了治疗、预防高血压症、高血糖症、肥胖 症等生活习惯病而使用。
【附图说明】
[0031] 图1是表示受试者7名的血糖值平均的变化的图表。纵轴表示血糖值（mg/dL)、横 轴表不OGTT后的时间（分钟）；
[0032] 图2是表示图1的图表的AUC的图表；
[0033] 图3是表示受试者的血糖值的变化的图表。纵轴表示血糖值（mg/dL)、横轴表示 OGTT后的时间（分钟）；
[0034] 图4是表不受试者的血糖值的变化的图表。纵轴表不血糖值（mg/dL)、横轴表不 OGTT后的时间（分钟）。
【具体实施方式】
[0035] 本发明的血糖值上升抑制剂为含有EPA酯或DHA酯作为有效成分的经口摄取用组 合物。在本发明的一方式中，血糖值上升抑制剂含有EPA酯及DHA酯的混合物作为有效成 分。本发明中所使用的EPA酯及DHA酯制药只要能够用作经口摄取用就没有特别限定。作 为EPA酯或DHA酯，可以使用通过公知的方法从天然油中提取的酯、粗精制而成的酯、或将 它们进一步高度地精制而成的酯，可以使用例如以EPA或DHA作为构成脂肪酸的单酸甘油 酯、甘油二酯或甘油三酯等。例如可以将沙丁鱼油、金枪鱼油、秋刀鱼油、鲅鱼油、竹荚鱼油、 明太鱼油等鱼油通过脱氧、脱色、脱臭、脱胶、脱蜡等公知的精制方法进行处理并根据需要 进行溶剂分级法、尿素加成法、分子蒸馏法等，由此制备将EPA和DHA的酯浓缩而成的混合 物。
[0036] 作为本发明的成分，还可以使用含有EPA酯或DHA酯的可通过购入获得 的精制鱼油、例如 < > 夕 口 7 力、（Incromega)F2250、F2628、E2251、F2573、TG2162、 TG2779、TG2928、TG3525 及E5015(夕 口一夕M > 夕一于シ 3 于少匕。一工- (Croda International PLC, Yorkshire, England))、及 EPAX6000FA、EPAX5000TG、EPAX4510TG、 EPAX2050TG、EPAX7010EE、K85TG、K85EE 及 K80EE( 7。口 7 只只 < 才 7 7 Y (Pronova Biopharma, Lysaker, Norway))等。
[0037] 作为本发明的EPA酯或DHA酯，可以使用由微生物等生产的EPA或DHA的衍生物。
[0038] 在本发明的一方式中，可使用以EPA或DHA作为构成脂肪酸的甘油三酯。另外，例 如在将以EPA或DHA作为构成脂肪酸的甘油三酯设为有效成分的情况下，可以将含有EPA 和/或DHA的精制鱼油用作本制剂的成分。作为精制鱼油，例如可以将沙丁鱼油、金枪鱼油、 秋刀鱼油、鲅鱼油、竹荚鱼油、明太鱼油等鱼油精制而使用。作为精制方法，可以使用该技术 领域中公知的方法、例如W095/24459或W02007/119811等中记载的方法。
[0039] 作为本发明的血糖值上升抑制剂，也可以使用含有以EPA或DHA作为构成脂肪 酸的甘油三酯的市售的制剂。作为市售的制剂的例子，可以举出：持田制药" EPA&DHA "、 森下仁丹"DHA/EPA"、日本水产"Imark"、日本水产"海的元气EPA"、"海的元气DHA"、 Suntory "EPA&DHA+Sesamin E"、味之素 KK "DHA&EPA"、Raffinee "Epagold"、Fancl "EPA"、 DHC "EPA"等。EPA酯或DHA酯的纯度没有特别限定，甘油三酯等作为构成脂肪酸及游离脂 肪酸而包含于精制鱼油的总脂肪酸中的DHA及EPA的合计的含量例如为20重量％以上，优 选为30重量％以上，更优选为40重量％以上。
[0040] 在本发明的一方式中，可使用EPA或DHA的CV5烷基酯。作为EPA或DHA的CpJI 基酯，可优选使用EPA乙基酯或DHA乙基酯。EPA或DHA的Cp5烷基酯可通过公知的方法来 制造。例如，作为EPA乙基酯，可使用用作闭塞性动脉硬化症（ASO)及抗脂血症治疗药的高 纯度EPA乙基酯。
[0041] 作为本发明的血糖值上升抑制剂，也可以使用含有EPA酯或DHA酯的市售的制 剂。作为含有EPA酯的医药制剂的例子，可以举出：含有高纯度EPA乙基酯（96. 5重量％ 以上）的软胶囊剂（商品名印a