一种促进一氧化碳释放剂释放一氧化碳并防止形成沉淀的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药化学技术领域，尤其涉及一种促进一氧化碳释放剂释放一氧化碳 并防止形成沉淀的方法。 技术背景
[0002] 一氧化碳（CO)是人体内具有生物活性的一种生物小分子。同它的类似物NO-样， CO在生物体中扮演着非常重要的生理和病理角色，如舒张血管、抑制再灌注损伤、抗凋亡、 抗增殖、抗氧化、抗菌等。为了探索这种双原子分子的药用潜力，其精确的现场释放将是非 常关键的问题。过渡金属羰基化合物是一大类金属有机化合物，在适当的条件下能导致羰 基（CO)的离去，如光照、取代反应、氧化还原诱导等。利用金属羰基化合物的这些性质可以 设计、合成一些特定的过渡金属羰基化合物，使之在合适的条件下释放C0,即所谓的一氧化 碳释放剂（carbon monoxide-releasing molecules，CORM)。CORM 的优点是既无需通过机 体代谢过程，也无需经呼吸系统吸入而直接在用药部位注射给药释放C0,此外，用量大小和 用药时机容易控制。金属羰基化合物可以实现安全可控的CO释放，是一种具有应用前景的 药物分子，在过去的十年受到人们的高度重视。
[0003] Mann等是率先开展金属羰基化合物CORM研宄的研宄人员之一。动物模型试验结 果表明基于金属羰基化合物的CORM具有极好的应用前景。研宄表明C0RM-2 ([RuCl2 (CO) 3] 2) 和C0RM-3(fac-[Ru(C0)3Cl (glycinate)]) -定条件下可以释放C0,能够起到舒张血管、减 轻炎症反应；调节血管活性、减轻心肌缺血再灌注损伤；抑制心脏移植排斥等作用。近十年 来报道的有关CORM的化合物已达几十种，主要集中在Ru、Mn、Mo、Re、Fe等金属元素，然而 这些化合物中一些金属如Ru、Mo等并不是生物体必须元素，另外大部分化合物还普遍存在 稳定性或水溶性差以及释放速率不合适等问题。铁是许多生物体的生命必需元素，生物体 对其具有完善的代谢机制，但目前基于铁羰基化合物CORM的报道还比较少。
[0004] 最近我们合成了两种铁羰基化合物[Fe2 {μ-SCH2CH(OH) CH2-(0H)}2 (CO)6] (1)和 [Fe2 ( μ -SCH2CH2_CH2) 2 (CO) 6⑵），它们在巯基乙胺作用下可以分解释放一氧化碳。但是该过 程会产生一定量的沉淀，可能为生成的不溶于水的相应铁化合物。另外为了增强该一氧化 碳释放体系的生物兼容性，我们选择组成生命基础物质蛋白质基本单元的物质，即氨基酸 及其衍生物或一些药物分子作为取代诱导试剂，并研宄了其诱导的铁羰基化合物的一氧化 碳释放能力。但氨基酸及其衍生物或药物分子诱导的一氧化碳释放速率相对来说较慢，而 且反应过程中也会产生一定量的沉淀。众所周知，真正作为药物的化合物如果在人体代谢 过程中产生沉淀会引发一系列副反应，如在体内聚集难以排出，甚至堵塞血管引起一些其 他疾病。因此寻找一种可以促进一氧化碳释放，并同时能去除药物代谢反应中沉淀的方法 就具有十分重要的意义。
【发明内容】
[0005] 本发明提供了一种可以促进一氧化碳释放并同时能去除药物代谢反应中沉淀的 方法。本方法采用在一氧化碳释放体系中加入EDTA的方法，既能促进反应的进行，又能有 效地去除反应中产生的沉淀。
[0006] 本发明采用如下技术方案：
[0007] 本发明的促进一氧化碳释放剂释放一氧化碳并防止形成沉淀的方法具体过程如 下：将CO释放剂溶于二甲亚砜中，加入氨基酸或其衍生物或药物分子和EDTA水溶液。
[0008] 所述的CO释放剂为过渡金属羰基化合物。
[0009] 作为优选的技术方案之一：所述的CO释放剂为[Fe2 { μ -SCH2CH
[0010] (OH) CH2 (OH)} 2 (CO) 6](化合物 1)。
[0011] 作为优选的技术方案之一：所述的CO释放剂为[Fe2 ( μ -SCH2CH2_CH2) 2 (CO) 6](化合 物2)。
[0012] 所述的氨基酸或其衍生物为脯氨酸。
[0013] 所述的药物分子为硫普罗宁。
[0014] CO释放剂溶于二甲亚砜中的浓度为0· OOlmol/L~0· 02mol/L，加入三倍摩尔量的 氨基酸或其衍生物或药物分子，以及一倍摩尔量的EDTA。
[0015] 铁羰基化合物1和2在生物兼容氨基酸及其衍生物或药物分子作用下可以分解生 成一氧化碳，达到缓慢释放CO的目的，但是该反应速率比较慢，而且在反应过程中会有沉 淀生成。该体系在加入EDTA后对反应有明显的促进作用，而且还可以有效去除反应中生成 的沉淀。
[0016] 与现有技术相比较，本发明方法的有益效果为：
[0017] (1)该方法可以有效地促进一氧化碳的产生；
[0018] (2)该方法促进释放一氧化碳的时机和速率易控；
[0019] (3)该方法所涉及的化合物具有良好的生物兼容性；
[0020] (4)该方法可以快速去除反应中产生的沉淀。
【附图说明】
[0021] 图1是化合物I-[Fe2 { U-SCH2CH(OH)CH2(C)HM (CO)6]在加入脯氨酸后的红外光谱 变化图及其动力学InA-t的线性关系图（内插图）。
[0022] 图2是化合物I- [Fe2 { μ -SCH2CH (OH) CH2 (OH)} (CO) 6]在加入脯氨酸和EDTA后的红 外光谱变化图及其动力学InA-t的线性关系图（内插图）。
[0023] 图3是化合物I-[Fe2{ U-SCH2CH(OH)CH2(C)HM (CO)6]在加入生物兼容药物分子 (硫普罗宁）后的红外光谱变化图及其动力学InA-t的线性关系图（内插图）。
[0024] 图4是化合物I-[Fe2{ U-SCH2CH(OH)CH2(C)HM (CO)6]在加入生物兼容药物分子 (硫普罗宁）和EDTA后的红外光谱变化图及其动力学InA-t的线性关系图（内插图）。
[0025] 图5是化合物2- [Fe2 { μ -SCH2CH2)} 2 (CO) 6]在加入生物兼容药物分子（硫普罗宁） 的红外光谱变化图及其动力学InA-t的线性关系图（内插图）。
[0026] 图6是化合物2- [Fe2 { μ -SCH2CH2)} 2 (CO) 6]在加入生物兼容药物分子（硫普罗宁） 和EDTA后的红外