用于治疗生物组织的方法和系统的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及用于治疗生物组织的可植入生物假体。更具体地，本发明涉及非抗原 性的、弹性的、生物相容性的组织假体或移植物，所述组织假体或移植物可被设计成各种形 状并用于治疗、增强或替换受损或病变的生物组织。
【背景技术】
[0002] 如本领域众所周知的，组织假体或移植物通常用于治疗或替换受损或病变的生物 组织。然而，尽管医疗技术的日益成熟，利用移植物来治疗或替换受损的生物组织在医疗保 健方面仍然是频繁和严重的问题。所述问题通常与用于构建移植物的材料相关联。
[0003] 也正如本领域众所周知的，最佳的移植物材料应当是化学惰性的、不致癌、能够抵 抗机械应力、能够被制成所需的形式，并且是灭菌的。此外，所述材料应该能够抵抗由组织 液导致的物理改性，而不是激发炎症反应，诱发过敏或超敏的状态，或者在某些情况下，导 致内脏粘连。参见例如，Jenkins 等人，Surgery，vol. 94(2)，第 392-398 页（1983)。
[0004] 从而各种材料和/或结构已被用来构建满足上述最佳特性的移植物，所述材料 和/或结构包括钽纱布、不锈钢网、Dacron?、Orion' Fortisan'1"、尼龙、编织的聚丙 烯（例如，Mariex? )、微孔膨胀的聚四氟乙烯（例如，Gore-Tex? )、Dacr〇n增强的硅橡 胶（例如，Silastic? )、聚糖乳酸 910(polyglactin910)(例如，Vicryl? )、聚醋（例如， Mersilene?)、聚乙醇酸（例如，Dexon? )、经加工的羊真皮胶原蛋白、交联的牛心包（例 如，Peri-Guard? )、以及所保存的人类硬脑膜（如Lyodura? )。
[0005] 如下面所详细论述的那样，虽然一些被注意到的移植物材料满足一些上述最佳的 特性，但是很少（如果有的话）能够满足所有的最佳特性。
[0006] 金属网（例如不锈钢网）的主要优势是它们是惰性的、抗感染并能够刺激纤维组 织形成。几个主要的劣势是破裂，破裂会出现，而且在很多情况下将在施用第一年之后出 现，而且缺乏柔韧性。
[0007] 合成网具有易于模塑的优势，并且除了尼龙之外在身体内或在身体上保持其拉伸 强度。在号为91122196. 8的欧洲专利中，公开了三层人工血管，其利用不可再吸收性合成 网作为中心层。合成的纺织网层被用作中心框架，将胶原纤维层添加到所述中心框架上，产 生三层的假体装置。
[0008] 存在与不可再吸收性合成网相关联的几个缺点和劣势。主要的劣势是缺乏惰性， 易于感染，并干扰伤口愈合。
[0009] 相比于不可再吸收性的合成网，在配置部位可吸收性的合成网具有暂时的优势， 但通常具有在足够的细胞和组织向内生长之前损失机械强度（作为被宿主溶解的结果）的 劣势。
[0010] 在疝气修复期间最广泛使用的用于腹壁替换和用于加固的移植物材料是 Marlex_:l<:_,即聚丙烯。与聚丙烯网移植物相关联的主要劣势是随着瘢痕挛缩，聚丙烯网移 植物变得扭曲并从周围的正常组织分离。
[0011] Gore-TEX'即聚四氟乙稀，目前被认为是最为化学惰性的移植物材料。然而， 与使用聚四氟乙烯相关联的一个主要问题是在受污染的伤口中其不允许任何大分子引流， 这限制了感染的治疗。
[0012] 胶原蛋白是另一种常用的移植物材料。胶原蛋白因为它是一种天然的可从各种动 物来源充足供应的生物移植替代物而首先获得作为医用材料的实用性。
[0013] 对于原始胶原蛋白移植物的设计目标与合成聚合物移植物的相同，即移植物应当 持续并且从本质上用作惰性材料。考虑到这些目标，开发出了纯化和交联的方法，以便提高 胶原蛋白的机械强度和降低其的降解速率。
[0014] 最初使用的交联剂包括戊二醛、甲醛、聚环氧化物、二异氰酸酯和酰基叠氮化物。 戊二醛也被用作灭菌剂。
[0015] 然而交联的胶原蛋白的主要劣势是通过连接抗原性表位，使得它们无法实施吞噬 作用或不能被免疫系统识别而降低了材料的抗原性。
[0016] 因此，通常来说，交联的胶原蛋白将产生胶原材料，其在机械和生物方面都比天然 的生物组织更类似于合成材料。
[0017] 来源于哺乳动物组织即细胞外基质（ECM)的组织假体或移植物材料也经常用于 构建组织假体或移植物。示例性的是在号为3562820和4902508的美国专利中所公开的移 植物，在号为3562820的美国专利中公开了为管状、片材和带材的移植物，其通过使用诸如 胶原蛋白纤维糊料的粘合剂糊料或通过使用酸性或碱性介质粘附到一起而由粘膜下层形 成；而在号为4902508的美国专利中公开了为三层的组织移植物组合物，其衍生自小肠，包 括粘膜下层、粘膜肌层和粘膜鞘膜（tunica submucosa)的致密层）。
[0018] 虽然一些基于ECM的组织假体或移植物满足许多的上述最佳特性，但是仍继续努 力来开发出改进的假体和/或移植物，所述改进的假体和/或移植物可成功地被采用来替 换生物组织（诸如腹壁缺损和血管）或促进生物组织的修复，从而使宿主自身细胞在修复 过程中可被最佳地利用。
[0019] 因此，本发明的目的在于提供组织假体，其诱导调节愈合；具体地，诱导新血管形 成、宿主组织增生、生物重塑、以及组织和具有位点特定的结构特性和功能特性的相关结构 的再生。
【发明内容】
[0020] 本发明涉及非抗原性的、弹性的、可生物重塑的、生物相容性的组织假体，其可设 计成各种形状并用于修复、增强或替换哺乳动物的组织和器官。
[0021] 在优选的实施方案中，所述组织假体包括支撑结构和细胞外基质（ECM)组合 物。根据本发明，支撑结构可以包括各种常规的金属、以及合成的和天然的材料，其包括但 不限于钽纱布、不锈钢网、Dacron' Orion' Fortisan'尼龙、编织的聚丙烯（例如， Marlex? )、微孔膨胀的聚四氟乙烯（例如，Gore-Tex? )、Dacron?增强的硅橡胶（例 如，Silastic? )、聚糖乳酸910(例如，Vicryl? )、聚酯（例如，Mersilene? )、聚乙醇酸 (例如，Dexon_K_)、经加工的羊真皮胶原蛋白、交联的牛心包（例如，Peri-Guard'R:)、以 及所保存的人类硬脑膜（如Lyodura_' R )。
[0022] 在本发明的一些实施方案中，支撑结构涂覆有ECM组合物。在一些实施方案中，所 述支撑结构浸渍有ECM组合物。
[0023] 在本发明的优选实施方案中，所述ECM组合物包括至少一种ECM材料。根据本发 明，所述ECM材料可来源于各种哺乳动物组织来源和用于制备其的方法，所述哺乳动物组 织来源包括小肠、大肠、胃、肺、肝、肾、胰、胎盘、心脏、膀胱、前列腺、间皮、生长牙釉质周围 的组织、生长骨骼周围的组织、以及来自任何哺乳动物器官的任何胎儿组织。
[0024] 在一些实施方案中，所述ECM组合物进一步包括一种或多种另外的生物活性成 分，以促进受损组织的治疗和/或组织再生的过程。
[0025] 在一些实施方案中，所述ECM组合物从而包括至少一种药理学试剂或组合物，其 可以包括但不限于，抗生素或抗真菌剂、抗病毒剂、抗疼痛剂、麻醉剂、止痛剂、留体抗炎药、 非甾体抗炎药、抗肿瘤药物、抗痉挛药、细胞-细胞外基质相互作用的调节剂、蛋白质、激 素、酶和酶抑制剂、抗凝血剂和/或抗血栓形成剂、DNA、RNA、修饰的DNA和RNA、NSAID、（DNA、 RNA或蛋白质合成的抑制剂）、多肽、寡核苷酸、多核苷酸、核蛋白、调节细胞迀移的化合物、 调节增殖和组织生长的化合物、以及血管扩张剂。
[0026] 在本发明的一些实施方案中，所述药理学试剂具体包括抗炎剂或组合物。
[0027] 在本发明的一些实施方案中，所述生物活性成分包括他汀类药物。根据本发明，合 适的他汀类药物包括但不限于阿托伐他汀、西伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐 他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀、和辛伐他汀。
[0028] 在本发明的一些实施方案中，所述生物活性成分包括几丁质、壳聚糖或其衍生物。
[0029] 在本发明的一些实施方案中，所述生物活性成分包括细胞。
[0030] 在本发明的一些实施方案中，所述生物活性成分包括蛋白质。
[0031] 根据本发明，在配置本发明的组织假体时，完成具有位点特定的结构特性和功能 特性的组织结构的调节愈合和再生。
【附图说明】
[0032] 从以下及对本发明的如附图所示的优选实施方案的更具体的描述中，进一步的特 征和优势将变得明显，并且其中在贯穿整个视图中类似的附图标记通常指代相同的部分或 要素，并且其中：
[0033] 根据本发明，图1是组织假体的一个实施方案的透视图；以及
[0034] 根据本发明，图2是图1中所示的组织假体的侧视局部剖面图。
【具体实施方式】
[0035] 在详细描述本发明之前，应当理解的是，本发明并不局限于特定的示例性的装置、 系统、组合物或方法，因为上述当然可以变化。因此，尽管在本发明的实践中可以使用与本 文所述那些类似或等同的许多系统、组合物和方法，但是本文描述了优选的系统、组合物和 方法。
[0036] 还应当理解的是，本文所用的术语仅仅是为了描述本发明具体实施方案的目的， 而并非意旨是限制性的。
[0037] 除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语都具有本发明所属领域的普通技 术人员通常理解的相同含义。
[0038] 此外，本文（无论是在上文还是在下文）引用的所有出版物、专利和专利申请都以 其整体通过引用并入本文。
[0039] 最后，如在该说明书和所附权利要求中所使用的那样，单数形式"一（a或an) "以 及"该（the)"包括复数指代物，除非内容另有明确说明。如此，例如，对"抗炎剂"的参照包 括两种或更多种这样的试剂和类似物。
[0040] 定义
[0041] 术语"组织假体"和"移植物"在本文中可互换使用，并且意味着并包括配置成放 置于生物组织上或其上方，或放置于血管结构内的假体装置，例如支架，以便治疗或替换受 损或病变的生物组织。
[0042] 术语"受损组织"和"病变组织"在本文中可互换使用，并且意味着并包括由疾病、 病症、损伤或损害所导致的异常生物组织的任何区域，包括对心外膜、心内膜和/或心肌的 损害。心血管组织损伤原因的非限制性实例包括急性或慢性应激（系统性高血压、肺动脉 高血压、瓣膜功能障碍等）、冠状动脉疾病、局部缺血或梗塞形成，炎症性疾病和心肌病。
[0043] 术语"防止（prevent) "和"预防"（preventing) "在本文中可互换使用，并且意味 着并包括减少疾病、病况或病症的频率或严重程度。该术语不要求绝对排除疾病、病况或病 症。相反，该术语包括降低疾病发生的可能性。
[0044] 术语"治疗（treat) "和"治疗（treatment) "在本文中可互换使用，并且意味着并 包括对患者的医疗管理，其意旨治愈、改善、稳定、或预防疾病、病理状态或病症。该术语包 括"积极治疗"，即治疗具体涉及改善疾病、病理状态或病症，而"病因治疗"，即治疗涉及去 除相关疾病、病理状态或病症的病因。
[0045] 术语"治疗（treat)"和"治疗（treatment)"进一步包括："姑息治疗"，即治疗设 计成缓解症状，而不是治愈疾病、病理状况或病症；"预防性治疗"，即治疗涉及减少、或部分 地或完全地抑制相关疾病、病理状态或病症的发展；和"支持治疗"，即用于补足涉及改善相 关疾病、病理状态或病症的另一具体疗法的治疗。
[0046] 如本文所使用的术语"血管生成"意味着一项生理过程，其涉及新血管从先前存在 血管的生长。
[0047] 如本文所使用的术语"新血管生成"意味着并包括可由血液或血液成分所灌注的 功能性血管网的生成。新血管生成包括血管生成、萌芽血管生成、套叠式血管生成、出芽式 血管生成、治疗性血管生成和自发性