用于调谐人工胰腺的闭环控制器的方法和系统的制作方法
【专利说明】用于调谐人工胰腺的闭环控制器的方法和系统
[0001] 优先权
[0002] 本专利申请根据35 USC § § 119和120以及《巴黎公约》要求基于优先提交的美 国专利申请S.N. 13/708032(提交于2012年12月7日）（代理人案卷号ANM5278USNP)的 优先权权益，该专利申请据此以引用方式并入本文，如同在本文中完全阐述。
【背景技术】
[0003] 糖尿病是由于胰腺不能产生足够量的胰岛素，导致身体对葡萄糖的代谢能力下 降，从而引起的慢性代谢疾病。此疾病会导致高血糖，即血浆中存在过量的葡萄糖。持续高 血糖和/或低胰岛素血症与多种严重症状和危及生命的长期并发症相关联，诸如脱水、酮 酸中毒、糖尿病昏迷症、心血管疾病、慢性肾衰竭、视网膜损伤和具有四肢截肢风险的神经 损伤。由于目前还不能恢复内源性胰岛素的产生，因此提供恒定的血糖控制以便将血糖水 平始终保持在正常范围内的持续治疗是必要的。这种血糖控制通过定期将外用胰岛素供应 到患者身体从而降低升高的血糖水平而实现。
[0004] 外用生物制剂诸如胰岛素通常通过经由皮下注射器每日多次注射速效药物与中 效药物的混合物来施用。已发现以这种方式可实现的血糖控制程度是次优的，这是因为递 送不像生理激素制备，根据该生理激素制备，激素以较低速率并耗费更长的时间进入血流。 改善的血糖控制可以通过所谓的密集激素治疗实现，该密集激素治疗基于每日多次注射， 包括每日一次或两次注射提供基础激素的长效激素，以及在每次进餐前另外注射速效激素 且注射量与进餐量成正比。虽然传统注射器已至少部分被胰岛素笔所取代，然而频繁注射 对于患者特别是不能可靠地自我管理注射的患者而言非常不方便。
[0005] 糖尿病治疗的实质性改善已通过药物递送装置的开发实现，减少了患者对注射器 或药物笔以及每日多次注射给药的需要。药物递送装置允许药物以与天然存在的生理过程 具有较大相似性的方式递送药物，并且可以进行控制以符合标准方案或个别修改的方案， 为患者提供更好的血糖控制。
[0006] 此外，可以通过药物递送装置实现直接递送至腹膜内注射空间或静脉内。药物递 送装置可以被构造为用于皮下布置的植入式装置，或者可以被构造为带有输液器的外部装 置，用于经由导管、插管或透皮药物传送（如穿过贴剂）的经皮插入对患者进行皮下输注。 外部药物递送装置安装在衣服上、隐藏在衣服下或衣服内、或者安装在身体上，并且通常经 由内置到该装置或在单独的远程装置上的用户界面来控制。
[0007] 需要进行血液葡萄糖或间质葡萄糖监测以实现合格的血糖控制。例如，通过药物 递送装置递送合适量的胰岛素需要患者频繁测定他或她的血糖水平，并将该值手动输入到 外部泵的用户界面中，然后计算对默认值或当前应用的胰岛素递送方案（即剂量和时间） 的合适修改，并且随后与药物递送装置通信以相应地调整其操作。通常使用间歇式测量装 置诸如手持式电子仪（其经由基于酶的测试条接收血液样本并且基于酶反应计算血糖值） 来执行血糖浓度的测定。
[0008] 连续葡萄糖监测（CGM)也已在近二十年来与药物递送装置一起使用，以允许对输 注到糖尿病患者体内的胰岛素进行闭环控制。为了能够对输注的胰岛素进行闭环控制，比 例积分微分（"PID"）控制器被用于与人体的葡萄糖和胰岛素之间的代谢相互作用的数学 模型一起使用。PID控制器可基于代谢模型的简单规则进行调谐。然而，当PID控制器被 调谐或配置成激进地调节受检者的血糖水平时，可能会发生设定水平的过冲，其通常伴随 着振荡，这在血糖调节的情况下是非常不可取的。因此，对另选的控制器进行了研宄。经测 定，在工艺涉及较长的时间延迟和系统响应的石化行业中所用的模型预测控制器（"MPC"） 最适用于胰岛素、胰高血糖素和血糖之间的复杂相互作用。已经证明，MPC控制器比PID更 可靠，因为MPC在确定MPC输出时考虑了控制变化和约束的近期效应，而PID在确定未来变 化时通常仅涉及过去的输出。可在MPC控制器中实施约束使得MPC在达到极限时防止系统 失控。MPC控制器的另一个优点是，在一些情况下，MPC中的模型理论上可以补偿动态系统 的变化，而对于反馈控制诸如PID控制而言，这种动态补偿将是不可能的。
[0009] 因此，MPC可被视为反馈控制和前馈控制的组合。然而，MPC通常需要使用代谢模 型来尽可能接近地模拟生物系统中胰岛素与葡萄糖之间的相互作用。因此，由于人与人之 间的生物多样性，MPC模型继续被进一步改进和开发，并且MPC控制器的细节、MPC变型以及 代表葡萄糖与胰岛素的复杂相互作用的数学模型在下列文献中示出和描述：
[0010] 美国专利 7, 060, 059 ;
[0011] 美国专利申请 2011/0313680 和 2011/0257627 ;
[0012] 国际专利公布 TO 2012/051344 ;
[0013] Percival 等人，"Closed-Loop Control and Advisory Mode Evaluation of an Artificial Pancreatic β Cell ：Use of Proportional-Integral-Derivative Equivalent Model-Based Controllers^Journal of Diabetes Science and Technology, 第2卷，第4期，2008年7月；
[0014] Paola Soru 等人，"MPC Based Artificial Pancreas ;Strategies for Individualization and Meal Compensation" Annual Reviews in Control，第 36 卷，第 118-128 页，2012 年；
[0015] Cobelli 等人，"Artificial Pancreas :Past，Present，Future" Diabetes，第 60 卷，2011年11月；
[0016] Magni 等人，"Run-t〇-Run Tuning of Model Predictive Control for Type IDiabetes Subjects ：In Silico Trial''Journal of Diabetes Science and Technology, 第3卷，第5期，2009年9月。
[0017] Lee 等人，"A Closed-Loop Artificial Pancreas Using Model Predicttve Control and a Sliding Meal Size Estimator"Journal of Diabetes Science and Technology，第 3 卷，第 5 期，2009 年 9 月；
[0018] Lee 等人，"A Closed-Loop Artificial Pancreas based on MPC :Human Friendly Identification and Automatic Meal Disturbance Rejection'Proceedings of the 17th World Congress, The International Federation of Automatic Control，Seoul Korea， 2008 年 7 月 6-11 日；
[0019] Magni 等人，"Model Predictive Control of Type I Diabetes :An in Silico Trial" Journal of Diabetes Science and Technology，第 I 卷，第 6 期，2007 年 11 月；
[0020] Wang 等人，"Automatic Bolus and Adaptive Basal Algorithm for the Artificial Pancreatic β-Cell" Diabetes Technology and Therapeutics，第 12 卷，第 11期，2010年；以及
[0021] Percival 等人，"Closed-Loop Control of an Artificial Pancreatic β-Cell Using Multi-Parametric Model Predictive Control " Diabetes Research，2008 年。
[0022] 本申请中列举的所有文章或文献据此以引用方式并入本申请中，如同在本文中完 全阐述。
【发明内容】
[0023] 申请人已发现这样的技术：该技术允许基于与校正数据和丢失或不完全的CGM数 据有关的两个变量来调谐模型