用于增加黏膜纤毛清除的方法和装置的制造方法
【专利说明】用于增加黏膜纤毛清除的方法和装置
[0001] 相关申请的交叉参考
[0002] 本申请要求2012年10月4日提交的美国临时专利申请号61/709, 806、2013年1 月29日提交的美国临时专利申请号61/758, 125和2013年3月12日提交的美国临时专利 申请号61/778, 090的优先权，它们的公开内容通过引用结合在本文中用于所有目的。 发明领域
[0003] 本发明涉及增加黏膜纤毛清除以治疗咽鼓管机能障碍（Eustachian tube dysfunction)、中耳炎（otitis media)和上呼吸道和/或下呼吸道的疾病的技术领域。
[0004] 发明背景
[0005] 由上呼吸系统和下呼吸系统组成的呼吸系统供应带氧血，并且从机体去除二氧化 碳。由于空气是通过鼻子吸入的，在流入气管并且向下进入到支气管和细支气管并最终进 入肺的肺泡（在肺泡中发生空气与血液之间的气体交换）之前，空气被鼻子和鼻窦温暖。与 上呼吸系统相连，咽鼓管提供中耳经由鼻咽到外部气体的通路。咽鼓管通常是关闭的，以保 护中耳免受声波和污染物，但是其间歇地开放以允许中耳压力与大气压相等，并且提供排 出中耳中分泌的粘液的路径。
[0006] 黏膜纤毛清除（Mucociliary clearance，MCC)是保护呼吸系统、咽鼓管和中耳免 受吸入的微生物病原体和生化与环境污染物质的先天性防御机制。MCC机制由三种主要成 分组成：（1)黏蛋白，其是由作为粘液的主要成分的杯形细胞分泌的糖蛋白；（2)离子转运 机制，其保持纤毛周液（periciliary liquid)和黏膜层（统称气道表面液）的水合；(3)内 衬黏膜的纤毛，其以协调的方式跳动。呼吸道、咽鼓管和中耳内衬有散布着杯状细胞的纤毛 上皮细胞。纤毛浸泡在一层水样纤毛周液中。位于所述纤毛周液上的是粘弹性黏膜层，其 截留吸入的污染物。所述纤毛周液防止纤毛上的黏膜层的侵入，并且提供纤毛以协调方式 和以最佳跳动频率跳动所需要的波动。跳动的纤毛将截留的污染物推到咽部以被吞咽到胃 肠道中或通过嘴排出。
[0007] 理解MCC机制的病损是多种上呼吸系统和下呼吸系统、咽鼓管和/或中耳的疾病 和病症的基础。MCC系统的病损通常起始于促使过量的粘液分泌的炎症。这引起气道表面 液的脱水，然后这引起纤毛塌陷，这导致粘液累积和最终的感染。如果MCC没有得到恢复， 其导致炎症复发和恶化发作的恶性循环、粘液累积和感染，这可以导致永久性的细胞损伤。 在破坏性的呼吸疾病，如慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease) (包括慢性支气管炎（chronic bronchitis)和肺气肿（emphysema))、哮喘、囊性纤维化 (cystic fibrosis)和原发性纤毛运动障碍（primary cilia dyskinesia)中，发现病损的 MCC。其还在显著影响生命质量的上呼吸道病症（如慢性鼻窦炎（chronic sinusitis)、过 敏性和非过敏性鼻炎、咽鼓管机能障碍和中耳炎）中发现。尽管存在治疗这些疾病和病症 的装置和方法，但是它们通常带有缺点，并且不是直接恢复MCC，大部分当前的治疗仅仅治 疗症状。
[0008] 例如，治疗剂和药物，包括，抗炎剂，粘液溶解药，支气管扩张剂，抗生素等，通常开 处方和/或不需处方就可得到，用来治疗呼吸道疾病和病症。然而，这些治疗剂和药物设计 用来治疗症状。这些治疗剂无一直接恢复MCC，并且因此，在防止严重的呼吸道疾病的进展 方面不是完全有效的。对于呼吸道清洗存在有限的装置选择，并且现有的靶向下呼吸系统 的装置限于少数患者群体使用。因此，需要没有通常伴随现有的治疗的不需要的副作用和 低效率的通过改善MCC治疗上呼吸系统和下呼吸系统、咽鼓管和中耳的疾病和病症的非侵 入性的方法。本发明满足这一需求并且还提供了相关的优点。
[0009] 发明简述
[0010] 本发明提供用于增加受试者的黏膜纤毛清除（MCC)从而预防、治疗或改善诸如咽 鼓管机能障碍、中耳炎和上呼吸道和/或下呼吸道的疾病的病症中的MCC的非侵入性方法 和装置。如本文所述，本发明的方法和装置通过向受试者施加非侵入性的外部运动/力而 在所述受试者中产生内部机械振荡切应力而增加 MCC，用于在有危险发生或患有上呼吸系 统和下呼吸系统、咽鼓管或中耳中由MCC系统的病损引起的病症的受试者中的预防性或治 疗性应用。
[0011] 在一个方面中，本发明提供用于增加受试者的黏膜纤毛清除的方法，所述方法包 括：
[0012] 向在水平平面上仰卧体位的受试者提供振荡横向运动，其中所述振荡横向运动以 约60至约200个循环/分钟的频率施加；和
[0013] 提供所述振荡横向运动约2-约60分钟的时间期间。
[0014] 在一些实施方案中，本发明的方法清除选自由下述组成的组的至少一个成员中的 黏膜：咽鼓管，中耳，窦腔，鼻腔，气管，支气管，细支气管以及它们的组合。
[0015] 在其他实施方案中，所述振荡横向运动施加到受试者的每条腿的一部分。在某些 情形中，所述振荡横向运动施加在受试者的每个臀部、大腿、股（thigh)、膝盖、小腿、腓、踝 和/或足部。
[0016] 在一些实施方案中，所述振荡横向运动以约90-约180个循环/分钟（CPM)的频 率施加，例如，以约Iio-约160 CPM，约130-约150 CPM或约140 CPM的频率施加。在其他 实施方案中，所述振荡横向运动施加约10-约50分钟，例如，约20-约45分钟或约25-约 3 5分钟的时间期间。
[0017] 在某些实施方案中，所述振荡横向运动向受试者的臀部、躯干和/或头部提供从 一侧到另一侧的扭转运动。在其他实施方案中，所述振荡横向运动转换为受试者前额约5_ 至约20mm (例如，约8mm至约14mm)的横向位移。在其他实施方案中，所述振荡横向运动转 换为受试者前额约〇. 5mm至约5mm (例如，约Imm至约2mm)的纵向位移。
[0018] 在一些实施方案中，所述方法还包括保健提供者在时间期间终了后进行黏膜纤毛 清除量的评估。在某些情形中，用鼓室计评估黏膜纤毛清除量。
[0019] 在某些实施方案中，所述振荡横向运动在受试者的呼吸系统中产生振荡切应力。 在具体的实施方案中，施加到受试者的腿部和/或躯干的振荡横向运动传到上身，这在下 呼吸道和上呼吸道、中耳和咽鼓管的上皮表面中产生振荡切应力。在一些情形中，所述振荡 横向运动产生约0. 01至约10达因/cm2,例如，约0. 1至约5达因/cm2范围内的切应力。
[0020] 在另一个方面中，本发明提供提供一种用于预防或治疗上呼吸系统和下呼吸系 统、咽鼓管或中耳的病症的非侵入性的方法。病症的非限制性的实例包括咽鼓管机能障碍； 中耳炎；原发性纤毛运动异常（primary ciliary dyskinesia);囊性纤维化；上呼吸道病 症，如，例如，过敏性鼻炎（allergic rhinitis)，非过敏性鼻炎（non-allergic rhinitis)， 和鼻窦炎（sinusitis);下呼吸道病症，如，例如，慢性支气管炎（chronic bronchitis)，肺 气肿（emphysema)，和哮喘（asthma);以及它们的组合。
[0021] 本发明的方法可以用本文所述的装置或用能够向在水平平面上仰卧体位的受试 者以约60至约200个循环/分钟的频率提供约2至约60分钟时间期间的振荡横向运动的 任意装置或设备进行。
[0022] 从下述详细描述和附图中，本领域技术人员将清楚本发明的其他目的、特征和优 点。
[0023] 附图简述
[0024] 图1是人体运动方向的图示。
[0025] 图2是中耳和咽鼓管的解剖图示。
[0026] 图3是呼吸道上皮和形成黏膜纤毛清除系统的细胞的图示。
[0027] 图4是按照本发明的实施方案所述的示例性的装置的图示。
[0028] 图5A-C示例本发明的示例性装置的其他实施方案。
[0029] 图6A示例与虚假培养物相比，在切应力之前和由28、70和140个循环/分钟的频 率的切应力立即去除培养物后的切应力后培养物之间气道表面液（ASL)高度的变化。
[0030] 图6B示例与虚假培养物相比，在培养物以28、70和140 CPM的振荡切应力去除后 随时间过去的培养物中气道表面液（ASL)高度。
[0031] 图7示例与虚假培养物相比，经受28、70和140 CPM的频率的切应力的培养物的 气道表面液（ASL)中稳态ATP浓度的比较。
[0032] 图8A示例与虚假培养物相比，在切应力之前和由28、70和140 CPM的频率的切应 力立即去除培养物后的切应力后培养物之间的纤毛跳动频率（CBF)的变化。
[0033] 图8B示例与虚假培养物相比，由28、70和140 CPM的振荡切应力去除培养物后随 时间过去的纤毛跳动频率（CBF)。
[0034] 图9示例对受试者A以140 CPM治疗30分钟之前和之后右耳的中耳压力。
[0035] 图10示例对受试者B以140 CPM治疗30分钟之前和之后（A)左耳和（B)右耳的 中耳压力。
[0036] 图11示例对受试者C以140 CPM治疗15分钟之前和之后（A)左耳和（B)右耳的 中耳压力。
[0037] 图12示例受试者A、B和C治疗之前和之后的平均中耳压力。
[0038] 图13示例用本文所述的装置沿着呼吸道产生振荡运动个体的前额随时间的位 移。图13A示例从一侧到另一侧的方向的前额位移（横向位移）。图13B示例头到脚趾方 向的前额位移（纵向位移）。
[0039] 发明详述
[0040] I.介绍
[0041] 本发明提供用于增加受试者的黏膜纤毛清除（MCC)的非侵入性的方法和装置。在 一些方面中，本发明可用于预防、治疗或改善诸如咽鼓管机能障碍、中耳炎和上呼吸道和/ 或下呼吸道的疾病的病症中的MCC。
[0042] MCC是保护肺免受吸入的病原体和污染物质的先天性防御机制。MCC机制由三 种成分组成：杯形细胞的黏蛋白分泌；保持气道表面液（ASL)充分水合的离子转运机制； 和内衬气道表面的纤毛，所述纤毛同步跳动将粘液推往咽部，使其被吞咽或咳出。MCC系 统由上皮提供，所述上皮由散布有内衬中耳、咽鼓管、鼻和窦腔、气管、支气管和细支气管 的杯形细胞的纤毛化的细胞组成。在诸如囊性纤维化（CF)、慢性阻塞性肺梗阻（chronic obstructive pulmonary obstruction，C0PD)、慢性鼻炎（chronic rhinitis)和中耳炎的 疾病中，MCC受到损害。
[0043] 当前的粘液清除装置使用8-30HZ的非常高的频率的振荡切应力。这些装置中的 大部分旨在产生足以松懈任何黏附的粘弹性粘液的高切应力，然后，被松懈的粘液通过咳 嗽被移出。幼儿或因呼吸道疾病虚弱的个体不能耐受这些高频装置中的一些，由此使得其 不适合需要改善的MCC的一些个体使用。本发明的方法和装置克服了这些局限，并且还通 过使用约l-3Hz，例如，约60-200个循环/分钟（CPM)的频率