口腔护理组合物的制作方法
【专利说明】口腔护理组合物
[0001] 发明背景 已知口腔细菌引起多种口腔疾病或病症，其包括龋牙、牙周病，例如牙龈炎和牙周炎、 斑、口腔恶臭和口臭。口腔细菌及其引起的口腔组织慢性炎症，也涉及多种全身性疾病，其 包括心血管疾病。
[0002] 因此，提供含有抗菌剂的口腔护理组合物是合乎需要的。先前使用过许多抗菌剂， 取得了不同程度的成功。锌化合物，特别是氧化锌，已表现出显著的希望。除了其抗微生物 特性之外，锌化合物能抵抗斑，防止牙石形成和减少口腔恶臭。锌化合物也用于治疗和预防 其它口腔病况，例如脓溢和牙齿过敏。
[0003] 尽管有这些有希望的特性，但在口腔护理组合物中锌的使用仍受到了限制。许多 抗微生物锌化合物，特别是氧化锌，受累于差的水溶解度。这限制了可向配方中掺入现有技 术锌化合物的范围。差的溶解度可导致在口腔护理配方的制作期间难以得到均一制品。因 此，在本领域中存在对具有改进的溶解度的锌化合物的需要。
[0004] 通常提供具有高效力的抗微生物成分是合乎需要的。效力可通过最小抑制浓度 (MIC)测量而定量。MIC是产生生物杀伤或生物静力效果（biocidal or biostatic effect) 所需的最小浓度。由于已经报道锌具有不合需要的器官感觉特性，能引起口腔刺激，所以在 本领域中存在对具有改进的效力的锌化合物的需要，以允许使用更低剂量的锌同时保留锌 的有用功能性。
[0005] 发明概述 本发明其它适用性领域会因下文提供的详细描述而变得显而易见。应理解的是，详细 描述和具体实例尽管指示本发明的优选实施方案，但是仅意图用于说明目的，而不意图限 制本发明的范围。
[0006] 本发明的目的在于提供口腔护理组合物，其包含了具有在水性媒介物中改进的溶 解度和增强的抗微生物效力的锌化合物。
[0007] 在第一方面中，本发明提供了口腔护理组合物，其包含口腔可接受的水 性媒介物和抗微生物成分，其中所述抗微生物成分包含抗坏血酸磷酸锌（zinc ascorbyIphosphate)〇
[0008] 任选地，该抗坏血酸磷酸锌选自：抗坏血酸磷酸锌（ascorbylphosphato zinc) (Π )、抗坏血酸磷酸锌氯化锌（zinc ascorbylphosphatochlorido zinc)(II)、抗坏血酸磷 酸氢氧化锌（ascorbylphosphatohydroxo zinc) (II)及其混合物。
[0009] 任选地，抗坏血酸磷酸锌在组合物中的浓度至少为3. 0 mM。
[0010] 任选地，该组合物的pH是在5. 5至10,优选6至8的范围内。
[0011] 任选地，该组合物另外包含了选自以下的至少一种组分：表面活性剂、脱敏剂、增 白剂、牙垢控制剂、磨料、粘合剂、增稠剂、去垢剂、粘附剂、泡沫调节剂、pH调节剂、口感剂、 甜味剂、调味剂、着色剂、防腐剂、保湿剂、氟离子源及其的组合。
[0012] 任选地，该组合物呈洁牙剂形式。
[0013] 任选地，该组合物呈漱口剂形式。
[0014] 任选地，该组合物用于治疗或预防人或动物受试者的口腔疾病或病症的方法，所 述方法包括将该组合物应用于受试者的口腔。
[0015] 在第二方面中，本发明提供了将抗坏血酸磷酸锌作为口腔护理组合物的抗微生物 成分的用途。
[0016] 在第三方面中，本发明提供了治疗或预防人类或动物受试者的口腔疾病或病症的 方法，所述方法包括将本发明的组合物应用于受试者的口腔。
[0017] 在第四方面中，本发明提供了口腔护理试剂盒，其包含含有抗坏血酸磷酸锌的口 腔护理组合物。
[0018] 在第五方面中，本发明提供了制作口腔护理组合物的方法，其包括制备氧化锌悬 浮液；制备抗坏血酸磷酸酯溶液；让氧化锌悬浮液和抗坏血酸磷酸酯溶液混合；和让氧化 锌与抗坏血酸磷酸酯反应以便形成络合物。
[0019] 意想不到地发现与现有技术抗微生物成分相比，抗坏血酸磷酸锌具有明显更高的 溶解度和抗微生物效力。
[0020] 发明详述 优选实施方案的下面描述本质上仅仅是例示性的，而决不意图限制本发明、其应用或 用途。
[0021] 本发明的口腔护理组合物包括抗坏血酸磷酸锌(其作为抗生物成分）和口腔可接 受的水性媒介物。意想不到地是，发现抗坏血酸磷酸锌与口腔护理组合物中常规使用的锌 化合物相比在水性媒介中是更可溶的。改进的溶解度通常是合乎需要的，因为其允许配方 设计师更大的灵活性和降低制作难度。还发现抗坏血酸磷酸锌具有异常优秀的抗微生物特 性和抗氧化性，其促进口腔的健康。这可允许降低口腔护理组合物中锌的量，从而降低锌的 负面器官感觉特性的消费者感知，同时仍然递送其所需的功能性。从商用观点来看，降低口 腔护理组合物中有效成分的量并由此降低成本也是合乎需要的。
[0022] 术语"抗坏血酸磷酸锌"通常指含有锌中心和至少一个磷酸抗坏血酸酯配位体的 任何络合物。
[0023] 抗坏血酸磷酸锌可任选地包含一个或更多另外的配位体。另外的配位体的性质并 未具体限定，只要所得的络合物适合用于口腔护理组合物中。优选的另外配位体的实例包 括羟基和氯配位体、卤素(例如氟，溴，碘）和有机阴离子(例如乙酸根、甲酸根和硝酸根)。
[0024] 优选地，该抗坏血酸磷酸锌是按以下方法获得或通过其可获得的抗坏血酸磷酸 锌： a. 制备氧化锌水性悬浮液； b. 制备抗坏血酸磷酸酯水性溶液； c. 将氧化锌悬浮液和抗坏血酸磷酸酯溶液混合； d. 任选地，调节混合物的pH，优选其中将溶液pH调节至pH 7和/或优选其中使用酸， 例如盐酸调节溶液pH;和 e. 优选让所得溶液静置直至得到澄清溶液。
[0025] 尽管不希望受到特定理论束缚，但认为上述方法产生了锌络合物的混合物。当通 过LC-MS-MS分析时，络合物的混合物看起来似乎主要包含抗坏血酸磷酸锌（II)、抗坏血酸 磷酸氯化锌（ascorbylphosphatochlorido zinc)(II)、抗坏血酸磷酸氢氧化锌（II)。也可 存在其它次要组分。
[0026] 优选地，抗坏血酸磷酸锌是选自以下的抗坏血酸磷酸锌：抗坏血酸磷酸锌（II)、 抗坏血酸磷酸氯化锌（II)、抗坏血酸磷酸氢氧化锌（II)及其混合物。
[0027] 更优选地，抗坏血酸磷酸锌是抗坏血酸磷酸锌（II )、抗坏血酸磷酸氯化锌（II)和 抗坏血酸磷酸氢氧化锌（II)的混合物。三种成分中两种与另一种之比为1:6到6:1。优选 地，抗坏血酸磷酸锌（II):抗坏血酸磷酸氯化锌（II):抗坏血酸磷酸氢氧化锌（II)的比例 为 3:5:1〇
[0028] 口腔可接受的水性媒介物是包含了水和口腔护理组分的任何混合物。口腔护理组 分的性质并未具体限定。口腔护理组分可例如选自：表面活性剂、脱敏剂、增白剂、牙垢控制 剂、磨料、粘合剂、增稠剂、去垢剂、粘附剂、泡沫调节剂、pH调节剂、口感剂、甜味剂、食用香 料、着色剂、防腐剂、保湿剂、氟离子源及其的组合。优选地，口腔可接受的水性媒介物包含 氟离子源和/或保湿剂。优选地，抗坏血酸磷酸锌在口腔可接受的水性媒介物中是可溶的。 口腔可接受的水性媒介物可任选地包含一种或多种共溶剂。共溶剂可以是，例如，乙醇。另 外，共溶剂也可以是甘油或丙二醇。
[0029] 可将本文所述的口腔护理组合物配制成本领域已知的任何递送形式。例如，可将 该组合物配制成漱口剂、膏体、凝胶、锭、（可溶解的或可咀嚼的)、喷雾剂、口香糖或薄膜(全 部或部分地可溶解或不溶性)。该组合物可包含任何常规的赋形剂或载体。当然，赋形剂会 根据选定的剂型或给药方式而不同。
[0030] 优选地，可将口腔护理组合物配制成洁牙剂。洁牙剂的实例包括牙膏和凝胶。优 选将所述洁牙剂配制用于刷牙。当被配制为洁牙剂时，该组合物优选包含氟或氟化物合物。
[0031] 备选地，可将本发明的组合物配制成漱口剂。漱口剂通常包含一种或多种口腔护 理成分的水溶液或醇溶液。
[0032] 通常，口腔护理组合物会包括至少有效量的抗坏血酸磷酸锌。有效量是抑制至少 一种微生物的生长或提供生物杀伤效果的量。所述微生物通常为细菌。优选地，所述微生 物是口腔中存在的微生物。更优选地，所述微生物是口腔中存在的引起疾病的微生物。
[0033] 优选地，该口腔护理组合物包含浓度为至少3.0 mM、或至少3. 5 mM、或至少4.0 mM、或至少4. 5 mM、或至少5. 0 mM、或至少6. 0 mM的抗