包含吉格列汀和二甲双胍的组合药物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种包含作为活性组分的吉格列汀（Gemigliptin)和二甲双胍的组 合药物及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 糖尿病分成两种类型一一即，胰岛素依赖性1型糖尿病和非胰岛素依赖性（胰岛 素抵抗性）2型糖尿病，后者占糖尿病患者的90%以上。
[0003] 2型糖尿病是来源于包括胰岛素抗性和胰岛素分泌病症的双重内分泌作用的复杂 病态生理学的慢性进行性疾病。2型糖尿病的治疗通常从饮食和锻炼开始，并通向其中使用 口服抗糖尿病药的单独药物疗法。尽管在某些患者中，在初期阶段可利用单独的常规药物 疗法来控制血糖水平，但是在大多数患者中，在诊断后数年需要组合治疗，因为他们的血糖 水平不能通过单独的药物疗法来控制。然而，因为2型糖尿病是一种进行性疾病，所以对常 规组合治疗表现出良好的始初反应的大多数患者在长期维持稳定的血糖水平上遇到困难， 并需要增加给药量或另外的治疗。虽然目前使用的组合治疗具有增强血糖控制的可能性， 但是它们具有自身的局限性以及副作用，比如低血糖症、体重增加等。而且，两种或更多种 口服抗糖尿病药的组合引起许多患者不适，并且可能导致患者不愿意遵循药物方案从而治 疗失败。
[0004] 吉格列汀是一种新开发的DPP-IV抑制剂，其活化肠促胰岛素，以表现出稳定的血 糖水平下降。而且，吉格列汀不具有常规口服抗糖尿病药的缺点比如低血糖症和体重增加， 且表现出低心血管病症风险，从而其已经超越磺酰脲类。
[0005] 考虑上述，为了增强疗效、减轻副作用并改善患者顺应性，本发明人对于具有不同 作用机制的两种或更多种抗糖尿病药的组合进行了深入研宄。作为这种努力的结果，本发 明人发现可以通过吉格列汀和二甲双胍的组合来实现这样的目的，因此完成了本发明。
【发明内容】
[0006] 技术问题
[0007] 本发明的目的是提供用于预防和治疗糖尿病的药物组合物，其包含作为活性组分 的具有不同作用机制的抗糖尿病药。
[0008] 本发明的另一个目的是提供制备用于预防和治疗糖尿病的药物组合物的方法，所 述药物组合物包含作为活性组分的具有不同作用机制的抗糖尿病药。
[0009] 解决问题的技术方案
[0010] 因此，本发明提供药物组合物，其由包含二甲双胍的第一层和包含吉格列汀的第 二层组成。
[0011] 在本发明的药物组合物中，可以用包含吉格列汀的第二层包覆包含二甲双胍的第 一层。
[0012] 本发明的另一个目的是通过制备包含吉格列汀和二甲双胍的组合药物的方法实 现的，所述方法包括以下步骤：
[0013] (a)将吉格列汀与药学可接受的赋形剂混合；
[0014] (b)将二甲双胍与药学可接受的赋形剂混合，并将混合物制粒；和
[0015] (C)将步骤（a)中制备的混合物与步骤（b)中制备的颗粒混合。
[0016] 在本发明的方法中，步骤（C)优选地通过将包含吉格列汀的混合物和包含二甲双 胍的颗粒压制成双层片剂来进行。或者，步骤（c)可以通过用包含吉格列汀的混合物包覆 由包含二甲双胍的颗粒制成的片剂来进行。
[0017] 根据本发明，由于组合了作为具有不同的作用机制的抗糖尿病药的DPP-IV抑制 剂吉格列汀和二甲双胍，因此药物的协同作用增强了疗效、减轻了副作用，并且改善了患者 顺应性。
[0018] 而且，为了克服由于吉格列汀和二甲双胍的组合引起的问题并获得与单独药物相 同的溶出度，本发明提供包含呈分离形式的吉格列汀和二甲双胍的组合药物。
[0019] 因此，本发明的第一方面涉及药物组合物，其由包含二甲双胍的第一层和包含吉 格列汀的第二层组成的双层。
[0020] 本发明的另一方面涉及药物组合物，其中用包含吉格列汀的第二层包覆包含二甲 双胍的第一层。
[0021] 为了制备本发明的包含呈分离形式的吉格列汀和二甲双胍的组合药物，将吉格列 汀制备成与赋形剂的混合物，将二甲双胍制粒，然后可以通过将二者混合来制备吉格列汀 和二甲双胍的组合药物。
[0022] 特别地，本发明的组合药物的制备方法包括以下步骤：
[0023] (a)将吉格列汀与药学可接受的赋形剂混合；
[0024] (b)将二甲双胍和药学可接受的赋形剂的混合物湿法制粒，并将颗粒干燥；和
[0025] (C)将步骤（a)中制备的包含吉格列汀的混合物与步骤（b)中制备的包含二甲双 胍的颗粒混合。
[0026] 在本发明的方法的一个实施方案中，分别制备包含吉格列汀的混合物和包含二甲 双胍的颗粒，然后将其压制成由吉格列汀层和二甲双胍层组成的双层片剂。该组合药物表 现出快速释放吉格列汀和持续释放二甲双胍的溶出模式，并且这两种溶出模式不会相互影 响。
[0027] 在本发明的另一个实施方案中，用吉格列汀层包覆包含二甲双胍的片剂。该包衣 的组合药物可以通过将二甲双胍颗粒压制成片剂，将其进一步用与包衣基质混合的吉格列 汀包覆来制备。
[0028] 本发明的药物组合物可以包含药学可接受的载体或添加剂。在本发明的一个 实施方案中，所述药物组合物可以包含药学可接受的赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂 等。所述赋形剂可以包括但不限于微晶纤维素。所述崩解剂可以包括但不限于交联羧 甲纤维素钠、交聚维酮、淀粉羟乙酸钠等。所述粘合剂可以包括但不限于聚乙烯吡咯烷 酮、共聚维酮（copovidone)等。所述润滑剂可以包括但不限于胶态二氧化硅、水合二氧 化娃（hydrous silicon dioxide)、硬脂酸镁、硬脂酰基富马酸钠(Pruv?)、山箭酸甘油醋 (Compritol 888?)、硬脂酸钙、硬脂酸、滑石等。
[0029] 在本发明的另一个实施方案中，包含吉格列汀的第二层可以不包含粘合剂。
[0030] 另外，本发明的药物组合物可以是薄膜包衣的。薄膜包衣中可用的物质可以包括 常规物质，比如羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、Opadry?系列、Eudragit? 系列，但不限于此。
[0031] 在本发明的组合药物中，作为活性组分的吉格列汀可以吉格列汀酒石酸盐· 1. 5 水合物的形式被包含，用量为基于吉格列汀层的总重量的10至80重量％，优选10至70重 量％。作为另一活性组分的二