明人的经验中，可预期的是，4-表米 诺环素的水平在更大批量中会增大。药典对4-表米诺环素的要求是小于6%，其被认为是 该米诺环素局部悬浮液中存在的4-表米诺环素的适合的最大值，尽管对于4-表米诺环素 最高水平，约3%~约6%之间的任意值均为适合的规格。
[0112] 渗透研宄
[0113] 对来自以上实施例1的米诺环素悬浮液制剂的皮肤渗透（弗朗茨细胞和人体皮 肤）进行体外评价。将实施例1中所述的米诺环素悬浮液制剂（20 yL，l %悬浮液凝胶）施 用于2cm2皮肤表面，并在48小时的时间内进行渗透研宄。结果显示，与受体室相比，有约 五倍以上的米诺环素存在于表皮和真皮中（表皮和真皮中约530ng，与受体室中的约IOOng 相对）一一这说明，实施例1中所述的米诺环素制剂在局部施用时将可能引起较低的全身 接触，以及表面和真皮中较高（与全身相比）的浓度。在该体外渗透研宄中，大部分米诺环 素未被吸收，是在表面清洗中确定的。
[0114]
[0115] 尽管已说明和描述了本发明的几种具体形式，但显而易见的是，可以对正文中所 详述的本发明进行各种修改和组合，而不脱离本发明的范围。例如，对特定用途或应用的提 及并不意在以任何形式进行限制，可以替换成其他用途和应用，并且仍在本发明范围内。因 此，其并不意在限制本发明（除了受到所附权利要求的限制以外）。
【主权项】
1. 一种局部悬浮液制剂，其包含： 在所述制剂中处于悬浮形式的四环素或其药用可接受的盐、水合物或多晶型物； 液体介质，所述液体介质不溶解或基本上极少溶解所述四环素；和 聚合物烃胶凝剂， 其中，所述四环素的粒径小于或等于20微米。2. 如权利要求1所述的局部悬浮液制剂，其中，所述四环素的D90粒径的值为约4微 米~约10微米。3. 如权利要求1所述的局部悬浮液制剂，其中，所述四环素的D90粒径的值为约4微 米~约10微米，并且D50粒径的值为约1微米~约5微米。4. 如权利要求1所述的局部悬浮液制剂，其中，所述四环素的D90粒径的值为约4微 米~约10微米，D50粒径的值为约1微米~约5微米，并且DlO粒径的值为约0. 5微米~ 约1. 5微米。5. 如前述权利要求中任一项所述的局部悬浮液制剂，其中，所述四环素为米诺环素或 多西环素，或者其药用可接受的盐、水合物或多晶型物。6. 如权利要求5所述的局部悬浮液制剂，其中，所述米诺环素的浓度为约0. 05%~约 10%〇7. 如前述权利要求中任一项所述的局部悬浮液制剂，所述局部悬浮液制剂包含米诺环 素，其中，经HPLC分析测定，4-表米诺环素的浓度在实时（25°C/60%相对湿度（RH))和在 加速（40°C/75%RH)稳定性条件下存储6个月后不大于4%。8. 如前述权利要求中任一项所述的局部悬浮液制剂，所述局部悬浮液制剂包含米诺环 素，其中，经HPLC分析测定，在40°C/75%RH存储一个月时的所述米诺环素悬浮液制剂中 4_表米诺环素的浓度结果是小于3%的4-表米诺环素。9. 如前述权利要求中任一项所述的局部悬浮液制剂，所述局部悬浮液制剂包含米诺环 素，其中，经HPLC分析测定，在40°C/75%RH存储三个月时的所述米诺环素悬浮液制剂中 4_表米诺环素的浓度结果是小于4%的4-表米诺环素。10. 如前述权利要求中任一项所述的局部悬浮液制剂，所述局部悬浮液制剂包含米诺 环素，其中，经HPLC分析测定，4-表米诺环素的浓度在实时（25°C/60%RH)稳定性条件下 存储12个月后不大于4%。11. 如前述权利要求中任一项所述的局部悬浮液制剂，其中，所述液体介质为非致粉刺 性液体介质。12. 如权利要求11所述的局部悬浮液制剂，其中，所述非致粉刺性液体介质为矿物油、 轻矿油、极少致粉刺性油和其他非致粉刺性油中的一种或多种。13. 如权利要求11所述的局部悬浮液制剂，其中，所述非致粉刺性液体介质为矿物油。14. 如前述权利要求中任一项所述的局部悬浮液制剂，其中，所述非致粉刺性液体介质 的特征在于（a)经HPLC测定，引起在室温2小时后少于5%的所述四环素活性成分溶解在 所述介质中，和/或（b)经HPLC测定，若将米诺环素用作活性成分，则在室温存储1个月时 引起少于4%的4-表米诺环素。15. 如前述权利要求中任一项所述的局部悬浮液制剂，其中，所述矿物油构成所述悬浮 液制剂的至少约70%。16. 如前述权利要求中任一项所述的局部悬浮液制剂，其中，所述聚合物烃胶凝剂为矿 物油与基于一种或多种单体的一种或多种共聚物的混合物，或者为包含油和一种或多种胶 凝聚合物的凝胶，所述一种或多种单体选自烯烃单体，特别是Ci~C1(|或CC6或C2~C4 烯烃单体，以及苯基烯烃单体，特别是Ci~C1(|或CC6或C2~C4苯基烯烃单体。17. 如权利要求16所述的局部悬浮液制剂，其中，所述一种或多种共聚物包含乙烯/丙 烯/苯乙烯共聚物。18. 如权利要求16或17所述的局部悬浮液制剂，其中，所述一种或多种共聚物包含丁 烯/乙烯/苯乙烯共聚物。19. 如权利要求16、17或18所述的局部悬浮液制剂，其中，所述悬浮液制剂还包含抗氧 化剂、特别是丁基化羟基甲苯。20. 如权利要求16所述的局部悬浮液制剂，其中，所述聚合物胶凝剂包含乙烯/丙烯/ 苯乙烯共聚物和丁烯/乙烯/苯乙烯共聚物和作为可选的抗氧化剂的丁基化羟基甲苯。21. 如前述权利要求中任一项所述的局部悬浮液制剂，其中，所述制剂不含皮肤渗透增 强剂，或者主要或者单独作为皮肤渗透增强剂发挥作用的赋形剂。22. 如前述权利要求中任一项所述的局部悬浮液制剂，其中，所述制剂不含引起所述四 环素活性成分溶解的化合物。23. 如权利要求22所述的局部悬浮液制剂，其中，引起所述四环素活性成分溶解的所 述化合物包含水、亲水性溶剂和润肤酯中的一种或多种。24. 如前述权利要求中任一项所述的局部悬浮液制剂，其中，所述液体介质包含非致粉 刺性介质和致粉刺性介质，并且所述非致粉刺性介质以大于所述致粉刺性介质的量存在。25. 如前述权利要求中任一项所述的局部悬浮液制剂，其中，该组合物主要由以下成分 构成：药用有效量的米诺环素、不溶解或极少溶解四环素的非致粉刺性液体介质和稠化该 组合物的聚合物烃胶凝剂，以及可选的4-表米诺环素、着色剂、染料、香料和防晒材料中的 一种或多种。26. 如前述权利要求中任一项所述的局部悬浮液制剂，其中，该组合物由药用有效量的 米诺环素、不溶解或极少溶解四环素的非致粉刺性液体介质和稠化该组合物的聚合物烃胶 凝剂构成。27. 如前述权利要求中任一项所述的局部悬浮液制剂，其中，该组合物由以下成分构 成：药用有效量的米诺环素、不溶解或极少溶解四环素的非致粉刺性液体介质和稠化该组 合物的胶凝剂和4-表米诺环素，以及可选的着色剂、染料、香料、防晒材料和以小于所述非 致粉刺性液体介质的量存在的致粉刺性液体介质中的一种或多种。28. 如前述权利要求中任一项所述的局部悬浮液制剂，其中，该组合物是不起泡的，并 且不含起泡助剂。29. -种治疗皮肤感染或炎症的方法，所述方法包括对需要这种治疗的对象局部施用 前述权利要求中任一项所述的悬浮液制剂。30. 如权利要求29所述的治疗皮肤感染或炎症的方法，其中，所述疾病的特征为痤疮 或酒渣鼻。31. -种治疗眼科疾病或状况的方法，所述方法包括对需要这种治疗的对象的眼睛表 面局部施用前述权利要求中任一项所述的悬浮液制剂。32. 如权利要求1~28中任一项所述的局部悬浮液制剂，其中，所述四环素为结晶米诺 环素游离碱。33. 如权利要求1~28或32中任一项所述的局部悬浮液组合物，其还包含防晒剂、香 料和着色剂或染料中的一种或多种。34. -种用于治疗患有寻常痤疮的个体的局部米诺环素悬浮液制剂，该组合物主要由 药用有效量的米诺环素、不溶解或极少溶解四环素的疏水性液体介质和稠化该组合物的聚 合物烃胶凝剂构成，其中： 所述疏水性液体介质的特征在于（a)经HPLC测定，引起在室温2小时后少于5%的所 述四环素活性成分溶解在所述介质中，和/或（b)经HPLC测定，在室温存储1个月时，引起 少于4%的4-表米诺环素（在将米诺环素用作活性成分时）。35. -种局部悬浮液制剂，其包含： 在所述制剂中处于悬浮形式的四环素或其药用可接受的盐、水合物或多晶型物； 非致粉刺性疏水性液体介质，其不溶解或基本上极少溶解所述四环素；和 稠化所述悬浮液的聚合物烃胶凝剂。36. 如权利要求34或35所述的制剂，其中，所述制剂如权利要求1~28或32~33中 任一项所进一步限定。37. 如权利要求1~28或32~36中任一项所述的制剂，其作为药物供使用。38. 如权利要求37所述的制剂，其用于治疗皮肤感染或炎症。39. 如权利要求38所述的制剂，其用于治疗痤疮或酒渣鼻。40. 如权利要求37所述的制剂，其用于治疗眼科疾病或状况。41. 如权利要求1~36中任一项所述的制剂，或如权利要求37~40所述的供使用的 制剂，其还包含其他抗痤疮剂。42. 如权利要求41所述的制剂或供使用的制剂，其中，所述抗痤疮剂为类视黄醇，如维 甲酸、阿达帕林或他扎罗汀。
【专利摘要】本发明涉及一种局部悬浮液制剂，其包含四环素、液体介质和聚合物胶凝剂。所述四环素可以为其药用可接受的盐、水合物或多晶型物的形式，并在该制剂中处于悬浮形式。所述液体介质被选择为其不溶解或基本上极少溶解该四环素。所述胶凝剂为聚合物烃胶凝剂。优选的是，该四环素具有小于或等于约20微米的粒径。
【IPC分类】A61K9/10, A61K9/00, A61K31/65
【公开号】CN104902875
【申请号】CN201380068453
【发明人】M·萨尔曼, A·安格尔, V·斯瓦米纳坦
【申请人】好利安科学有限公司
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2013年11月8日
【公告号】CA2895395A1, US20140147504, WO2014083311A1