抗焦虑组合物、制剂及使用方法
【专利说明】抗焦虑组合物、制剂及使用方法
[0001] 发明背景。 发明领域
[0002] 本发明涉及药物化学领域，更具体地，本发明涉及用于预防或治疗焦虑和/或轻 度抑郁的制剂和组合物。
[0003] 相关技术的描述 本发明主要涉及治疗遭受或呈现焦虑的成人。以下讨论一般性回顾了临床（精神病 学）术语中所理解焦虑的状况，然而，并且如本文后面陈述的，本发明集中于不太严重形式 的病症，实际上是所有个体在他们生命的一些时间通常感受的。因此，以下讨论应看作是鉴 定本领域一般性状态的病症的一般性解释。
[0004] 因此，"焦虑〃指对于人痛苦或另外不愉快的恐惧或其它心神不安的情绪状态。各 种焦虑病症的中心特征包括，例如，泛化性焦虑症、强迫性神经失调、惊恐性障碍、恐怖性障 碍和压力障碍。焦虑还可与其它精神病症（例如混合-焦虑抑郁症）合并发生，或者可为 它们的症状，例如在经前烦躁不安综合征中。例如，焦虑还可与精神病症以外的病症合并发 生，例如阿耳茨海默氏病或纤维肌痛。
[0005] -般性焦虑症的特征为过度焦虑，通畅具有很少的刺激。焦虑通常具有多于一个 目标（例如，财务和健康）并且随着时间变化。其通常伴随一个或多个身体症状，例如疲 劳、头痛、肌肉紧张、肌肉疼痛、难以吞咽、震颤、抽搐、应激性、出汗、潮热、坐立不安和难以 集中。
[0006] 强迫性神经失调的特征为侵入观念（例如害怕污染、害怕飞行）或冲动（例如对 其他人施以伤害）或强迫症来实施某些行为，以减轻这种冲动观念挑起的焦虑。强迫症通 常涉及反复的行为，例如反复洗手、计数或发出某些短语，并且可能会或者可能不会被其他 人观察到。
[0007] 惊恐发作的特征为紧张，通常为伴随一个或多个认知或身体症状的焦虑的自发事 件。认知症状包括害怕死亡、害怕发疯或失去控制、不真实、奇异性或脱离环境的感觉。身 体症状包括胸痛或不适、眩晕、衰弱、窒息的感觉、脸红或寒冷、恶心或腹部痛苦、麻木或麻 刺感感觉、心悸或心率加速、呼吸不足或窒息的感觉、出汗以及震颤或震动。惊恐发作可能 自发发生或者可能发生与其它焦虑病症关联；例如，具有幽闭恐怖症的人当进入电梯时可 能感受惊恐发作。当人重复遭受惊恐发作时，发生惊恐性障碍。
[0008] 没有惊恐性障碍病史的广场恐怖症 广场恐怖症为具有以下特征的病症：在逃脱可能困难（或窘迫）的地方或情况，或在 具有惊恐发作或惊恐-样症状的事件中（例如，害怕突然眩晕发作或突然腹泻发作）可能 不能得到帮助具有焦虑的特征。在具有广场恐怖症的惊恐性障碍和不具有惊恐性障碍病史 的广场恐怖症的情境下发生广场恐怖症。不具有惊恐性障碍病史的广场恐怖症的基本特征 与具有广场恐怖症的惊恐性障碍的那些类似，不同之处在于害怕的焦点是发生无能力或极 度窘迫恐慌-样症状或有限的症状发作，而不是完全惊恐发作。
[0009] 呈现广场恐怖症的几乎所有个体（超过95%)还具有当前诊断（或病史）或惊恐 性障碍。与此相反，已报道在流行病学样品中不具有惊恐性障碍病史的广场恐怖症的流行 高于具有广场恐怖症的惊恐性障碍。
[0010] 强迫性神经失调（0⑶） 主要症状是复发困扰（即，引起显著焦虑的复发和侵入思维、图像或冲动）和/或足够 严重以引起痛苦的强迫症（即，实施以降低由于人的困扰产生的焦虑的反复的行为或精神 行为），耗时或显著干扰人的正常日常事务或生活方式。焦虑为该病症的关联的特征：受影 响的人可能，例如，显示恐惧回避涉及引起困扰的情况。典型的困扰涉及污染、怀疑（包括 自身-怀疑）和烦扰性或宗教思维。典型的强迫症包括洗涤、检查、调整东西和计数。
[0011] 社交恐怖症 社交恐怖症的特征为持久害怕其中可能发生窘迫的社交或表演情况。患有社交恐怖症 的个体害怕或避免的典型的情况包括聚会、会议、在其他人面前吃、在其他人面前书写、公 众演说、交谈、会见新人和其它相关的情况。暴露于社交或表演情况几乎不变地挑起立即焦 虑响应以及出汗、震颤、竞赛或震击心搏、精神混乱和期望逃避。社交回避和隔离也可变得 极端，尤其是在更加全身性的病症中。比起任何其它焦虑病症，酒精滥用更通常与社交恐怖 症相关，并且通常代表试图自身药物治疗社交恐怖。
[0012] 外伤后压力障碍（PTSD) 主要特征症状涉及再次感受外伤（即，心理上的痛苦）事件、回避与该事件相关的刺 激、对全身应激性麻木和提高的唤起。涉及的"事件"在通常的感受的范围之外，例如单纯 的丧亲、慢性疾病和婚姻冲突。
[0013] 泛化性焦虑症（GAD) GAD为其基本特征为不切实际或过度焦虑的病症，并且忧虑两个或更多个生活情况达 六个月或更长。由于难以控制而必须感受忧虑，并且在此期间受影响的人时常受关注事情 的烦扰。当人忧虑时，他或她表现运动原紧张、自发活动过度和警戒和断续言语的指征。
[0014] 特定恐怖症 特定恐怖症为其基本特征为持久害怕局限的刺激的焦虑障碍，该局限的刺激可为物体 或情况，而不是害怕在社交情况中具有惊恐发作或蒙羞或窘迫（这些落入社交恐怖症内）。 实例包括飞行、高度、动物、注射和血液的恐怖症。简单的恐怖症可称为"特定"恐怖症，在 人群中广泛存在。暴露于恐惧刺激将几乎不变地导致立即焦虑响应。
[0015] 焦虑病症怀疑多个起因，尤其是基因组成、早期生长和发育和以后的生活 体验的组合。焦虑病症用一些形式的劝告或精神疗法或药物疗法（药物疗法）治 疗，单一地或组合地。通常用于治疗患有焦虑病症的患者的药物治疗为苯并二氮杂 .改类（选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs))和丁螺环酮。
[0016] 用作镇痛剂的麻醉剂（例如可卡因）在过去已用于与抑郁相关的病症。吗啡酏剂 广泛用于抑郁，就像可卡因制剂用于治疗抑郁和相关的焦虑。虽然存在众多药物的情况，例 如阿片样物质，其它麻醉剂等用于治疗抑郁和/或焦虑，但是所有前述遭受它们在所给予 的群体中上瘾和强烈诱导依赖性的缺点。结果是，期望使这些药物的使用和给予最小化并 且强烈控制。
[0017] 苯并二氮杂.农类为一大类相对安全和广泛处方的药物治疗，其具有快速和深厚 的抗焦虑和镇静-催眠效果。在SSRI类别内的药物用于治疗焦虑病症例如惊恐性障碍、 广场恐怖症、OCD、社交恐怖症、外伤后压力障碍、特定恐怖症和较宽泛的焦虑病症[Kaplan 和Sadock的Comprehensivetextbookofpsychiatry(精神病学综合教科书），第 7 版， 1，1441-1498 (1999) ]。丁螺环酮为相对选择性5HT1A部分激动剂，被FDA批准作为抗焦 虑药，大多数可用于治疗GAD，并且现在频繁用作SSRI的辅助药[Kaplan和Sadock的 Comprehensivetextbookofpsychiatry(精神病学综合教科书），第 7 版，1，1441_1498 (1999)]〇
[0018] 看起来存在用于GAD的有效的药理学和心理学治疗。虽然几乎药物治疗研宄基 于GAD的旧标准（此后已经过实质修订），存在多种药理学介入可能有助于GAD的证据，包 括丁螺环酮、丙米嗪和多种苯并二氮杂界类。比起在一些其它焦虑病症中，认为药物疗法在 GAD中不太有效（Kaplan和Sadock的Comprehensivetextbookofpsychiatry(精神病 学综合教科书），第7版，1，1441-1498 (1999)]。治疗通常为行为暴露。药物治疗偶尔用于 减轻与开始暴露治疗相关的预期的焦虑。基于需要，低剂量苯并二氮杂农类和肾上腺 素能受体拮抗剂可用于该目的。
[0019] 已经对用于治疗焦虑病症的一些药物治疗（特别是苯并二氮杂取类）的可能副作 用表达了关注。与这些药物治疗相关的常见的副作用（其可能在治疗的过程中降低）包括 镇静、疲劳、运动失调、语言不清和健忘，如果以高剂量使用药物或另外滥用，可观察到后两 种效果。苯并二氮杂衣类还具有产生药物依赖性的潜在性（即，在不连续使用后的生理学 或行为症状），并且在此情境下，遭受关于讨论的麻醉剂所记载的相同缺点。
[0020] 因此，持续需要为有效和安全的抗焦虑药的新的药物。更具体地，需要开发用于给 予可用作抗焦虑药的药物治疗的剂型和组合物，并且不留下麻醉效果，并且不诱导成瘾或 依赖性或呼吸或循环性虚脱/削弱的潜在性。另外，期望实现本发明涉及的前述目标。
[0021] 发明概述 根据本发明，公开了一种用于抑制或治疗受试者发展焦虑的方法，所述方法包括给予 受试者包含NMDA受体拮抗剂的