具有改善的生物利用度的药物组合物的制作方法
【专利说明】具有改善的生物利用度的药物组合物 发明领域
[0001] 本发明涉及微沉淀块状粉末（Micro-precipitated Bulk Powder, MBP)，或喷雾 干燥产物的固体无定形分散体，其包含化合物4- {[ (2R，3S，4R，5S) -4- (4-氯-2-氟-苯 基）-3-(3-氯-2-氟-苯基）-4-氰基-5-(2, 2-二甲基-丙基）-吡咯烷-2-羰基]-氨 基}-3-甲氧基-苯甲酸（化合物A)以改善所述化合物的生物利用度、安全性和耐受性。
[0002] 发明背景
[0003] 本发明涉及包含稳定化固体无定形分散体、具有高载药量（例如50% -70% ) 的极其低溶解度化合物（化合物A)的药物组合物，其导致超过所述化合物晶形的显 著提高的溶出度和生物利用度。化合物4-{[ (2R，3S，4R，5S)-4-(4-氯-2-氟-苯 基）-3-(3-氯-2-氟-苯基）-4-氰基-5-(2, 2-二甲基-丙基）-吡咯烷-2-羰基]-氨 基}_3_甲氧基-苯甲酸（化合物A)及其制备方法公开在美国专利号8, 354, 444和 W02011/098398 中。
[0004]
[0005] 4_ {[ (2R, 3S, 4R, 5S) _4_ (4_ 氣 _2_ 氣-苯基）_3_ (3_ 氣 _2_ 氣-苯基）_4_ 氛 基-5- (2, 2-二甲基-丙基）-P比略烧_2_幾基]-氨基} _3_甲氧基-苯甲酸（C31H29Cl2F2N 3O4) (化合物A)是p53-MDM2相互作用的强力选择性抑制剂，其在表达野生型p53的各种肿瘤类 型中体外和体内活化 P53通路并诱导细胞周期停滞和/或凋亡。化合物A属于具有强力抗 癌治疗活性的新型MDM2抑制剂，特别是在白血病例如AML以及实体瘤例如非小细胞肺癌、 乳腺癌和结肠直肠癌中。
[0006] 以上确认的国际专利申请和美国专利描述了晶体形式的化合物A，且其在此通过 参照整体并入。该化合物的晶体形式具有约277°C的起始熔点。该晶体形式在生理学pH(范 围为pHl. 5-8.0)下具有相对低的水溶性（水中〈0.05 μ g/mL)并因此低于最佳生物利用度 (高可变性）。因此，期望获得具有改善的溶解度/溶出速率和生物利用度的化合物形式。
[0007] 发明概沐
[0008] 本发明提供了化合物A的无定形形式，其实质上不含结晶化合物。以重量计，所述 化合物以大于或等于30%复合物的量存在于化合物/聚合物复合物（complex)中。
[0009] 本发明的另一方面是包含本发明复合物的药物组合物，其中化合物A以治疗有效 量存在。
[0010] 本发明的另一方面是无定形药物与聚合物的复合物在高载药量下是稳定的。
[0011] 本发明的另一方面是含有稳定化无定形形式的药学活性化合物的本发明复合物 的制备方法。
[0012] 本发明的主要特征是：
[0013] a)化合物A的稳定化固体无定形分散体的制备，
[0014] b)最终产品中10-70%的载药量。
[0015] c)在无定形固体分散体在高载药量例如70%是稳定的情况，实现最佳暴露的最 佳载药量是10-50%。
[0016] d)以30%至99%的水平使用聚合物例如醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯 (hypromellose acetate succinate)、聚维酮和共聚维酮，
[0017] 附图简沐
[0018] 图1描述了微量沉淀方法。
[0019] 图2描述了来自不同制剂策略的化合物A在猴中的暴露：晶体（原样）混悬液、晶 体微米混悬液、采用Eudragit LlOO的固体分散体和采用HPMCAS的固体分散体。
[0020] 图3描述了化合物A血衆浓度（plasma concentration)对比给药时间表： P1-30%载药量的采用HPMCAS的MBP形式的无定形固体分散体的混悬液剂型；P2-50%载 药量的采用HPMCAS的MBP形式的无定形固体分散体的混悬液剂型；P3-30%载药量的采用 PVPVA64通过HME制备的无定形的混悬液剂型；P4 -晶体微米混悬液；P5-填充葡甲胺盐形 式的化合物A颗粒的胶囊剂型。
[0021] 图4描述了 X-射线粉末衍射（XRPD)图中无定形固体分散体的稳定性。70°C处理 a) 4小时和b) 8小时后固体分散体（50 %载药量，采用HPMCAS聚合物）仍然是无定形的。
[0022] 图5描述了 X-射线粉末衍射（XRPD)图中无定形固体分散体的稳定性。无定形 形式的50%载药量下的采用HPMCAS聚合物的MBP :a)起始、b)40°C /75% RH下6个月、 c)25°C /60% RH 下 6 个月。
[0023] 图6A和B使用差示扫描量热法（DSC)加热循环法比较了 MBP与相同比率的无定 形API和聚合物的物理混合物的稳定性。A)物理混合物显示熔化。B)MBP显示玻璃转化 (Tg) O
[0024] 图7使用FTIR(傅里叶变换红外线）光谱描述了 MBP中药物和聚合物之间的相互 作用。a)物理混合物b) MBP。
[0025] 图8a描述了根据实施例16获得的片剂（即，包含化合物A(50% wt/wt)与共聚 维酮的喷雾干燥固体分散体）对比安慰剂（无固体分散体的片剂）的XRPD图案。片剂的 XRPD图案对应于安慰剂的图案，表明没有可检测的结晶API (化合物A)。
[0026] 图8b使用X-射线粉末衍射描述了根据实施例16的片剂的经时稳定性。对比片剂 的初始测量（底物曲线）与在40°C和75相对湿度（RH)下在双泡（中间）和HDPE瓶（顶 部）中贮存3个月后获得的曲线表明贮存期间没有可检测的结晶化合物A。
[0027] 图9描述了包括通过1)微量沉淀（具有50 %化合物A和HPMCAS)，以及2)喷雾 干燥（50%化合物A和PVP VA 64,实施例16)获得的固体分散体的化合物A的两层膜包衣 的片剂制剂的体外溶出度。
[0028] 发明详沐
[0029] 治疗活性化合物生物利用度通常由（i)化合物的溶解度/溶出速率，和（ii)化合 物通过受试者胃肠粘膜的分配系数/渗透率所决定。治疗活性化合物的不良生物利用度的 主要原因通常是所述化合物的不良溶解度/溶出速率。由于患者对药物的不稳定吸收，不 良生物利用度还经常伴随高度可变的患者血中浓度（blood level)以及不可预知的剂量/ 治疗作用。
[0030] 如本发明使用的，当提及化学化合物涉及其在水或油中的溶解度时，术语"难溶 的"可如美国药典与国家处方集（USP-NF)中所定义。根据此定义，溶解度的规定是根据溶 解一份溶质所需的溶剂份数。在特定溶剂例如水中略溶（sparingly soluble)的化合物需 要30-100份溶剂以溶解一份化合物。微溶性（slightly soluble)化合物需要100-1000 份溶剂。十分微溶性（very slightly soluble)化合物需要1000-10, 000份溶剂。不溶性 (insoluble)化合物（例如化合物A)需要超过10, 000份溶剂以溶解一份溶质。
[0031] 此类药物的溶解度不足，以及不能在药学上可接受的载体中获得溶液中足够高的 药物浓度，是配制这些药物的严重问题并因而限制此类化合物可实现的治疗益处。此外，溶 解度不足在配制化合物用于需要显著高剂量并需要建立治疗有效剂量之上的非常高的安 全界限的各种不同目标中是关注的问题。因此，存在对于增加这些药物溶解度的方法的显 著需求。
[0032] 为改善难溶性药物的期望特性，已开发了许多技术，其包括但不限于以下：
[0033] 1.成盐：这是增加弱酸性或碱性NCE溶解度的最广泛使用的方法（Wadke，D. A.等 人，Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets，Vol.l，1989，pp 1-73)。盐的溶解度典型由抗 衡离子影响且抗衡离子的选择是基于很多参数例如物理形态的溶解度、吸湿性和稳定性。 虽然多种优点与成盐相关，但开发稳定的盐并不总是可行的。在许多情况下，难以实现增加 的溶出速率，因为在生理环境中盐复原为其各自的酸或碱形式。
[0034] 2.粒径减小：由于其不良溶解度，一些化合物的吸收/生物利用度受到溶出速率 限制。粒径的减小显著改善溶出速率，其提供了更好的吸收潜能并潜在导致改善的治疗。湿 磨（wet milling)(美国专利号5494683)和纳米技术（PCT国际申请WO 2004022100)是可 应用于水难溶性药物的两种技术实例。虽然这些常规方法已通常使用以增加药物的溶出速 率，但存在实际限制，因为期望的生物利用度增加不可能永远通过粒径减小而简单实现。而 且，由于增加的表面能量导致的聚结或者润湿不良可推翻减小的粒径的任何益处。
[0035] 3.脂质形成：难溶性药物可以远高于水性介质中的浓度溶于基于脂质的介质中。 被给药后，脂质制剂分散于胃肠道流体中，其为药物提供了大表面积以使其从脂质中的溶 液扩散至胃或肠道流体。药物在脂质制剂中的高溶解度提供了用于扩散的强推动力。自乳 化药物递送系统（SEDDS)是一个实例。取决于脂质介质的选择，所得水性分散液可获得非 常细或粗的乳液（参见例如美国专利号5969160、6057289、6555558和6638522)。这些配制 技术的一些约束来自脂质介质中的不足药物溶解度、物理不稳定性（例如多晶型结晶伴随 较小的溶解度）等。
[0036] 4.固体分散体：近年来，固体分散体已在口服制剂领域中引起了注意，特别是对 于难溶性化合物。固体分散体技术涉及在载体基质内稳定无定形形式的药物。无定形形式 允许更快溶出药物并对于口服给药药物特别有前途（因为更广的载体基质选择）。然而，为 有