一种含有头孢呋辛酯的药物组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有头孢呋辛酯的药物组合物及其制备 方法和用途。
【背景技术】
[0002] 头孢呋辛醋（Cefuroximeaxetil)是半合成的第二代头孢菌素，抗菌谱广，对革兰 氏阳性和阴性菌均有较强的抗菌活性。头孢呋辛酯片的活性成份为头孢呋辛，其口服经胃 肠道吸收进入体内，在酯酶作用下迅速水解为头孢呋辛，通过与一个或多个青霉素结合蛋 白（PBPs)相结合，抑制细菌分裂细胞的细胞壁合成，从而发挥抗菌作用。头孢呋辛具有广 谱抗菌活性，对肾脏毒性较低，临床上广泛用于呼吸道感染、泌尿系统感染、皮肤和软组织 感染等的治疗。
[0003] 头孢呋辛醋（Cefuroximeaxetil)，化学名为（6R，7R)-7-[2_呋喃基（甲氧亚氨 基）乙酰氨基]-3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4. 2. 0]辛-2-烯-2-羧 酸，1-乙酰氧基乙醋，分子式：C2(lH22N401(lS，分子量为510. 48,结构式如下：
[0004] 头孢呋辛酯具有结晶形和无定形两种形态，这两种形态遇水均形成凝胶状，从而 导致头孢呋辛酯的溶解性很低且难于吸收，即生物利用度低。同时，头孢呋辛酯具有极苦的 味道，该味道持久且不能通过加入甜味剂、矫味剂来掩盖其苦味，最后该药物在湿、热环境 中不稳定，内酰胺环容易开环。
[0005] 此前有专利文献报道，通过热熔包衣的技术掩盖苦味同时解决其遇水凝胶的现 象，但是所提及的包衣过程繁琐且耗时，包衣不仅延迟头孢呋辛酯的溶出，降低吸收度，还 不能完全阻止凝胶现象，苦味也不能完全被遮蔽。
[0006] 头孢呋辛酯为白色或微黄色白色粉末，稍有特殊气味，味苦，而且除了易溶于二氧 六环，溶于甲醇外，仅微溶于乙醇，难溶于乙醚，极不易溶于水。为此，头孢呋辛酯上市的口 服制剂有颗粒剂、片剂、胶囊剂、干混悬剂。由于头孢呋辛酯的溶解性较差，大部分上市制剂 均存在溶出度低，生物利用度低的缺陷。因此，提供一种溶解性好，溶出度高的制剂成为当 今研宄的热点课题。
[0007]目前，头孢菌素酯类药物的常用剂型有片剂、胶囊和颗粒剂等，制备方法有干法或 湿法制粒，再压片、充填胶囊或作为颗粒剂使用，也有粉末直接压片的相关研宄。湿法制粒 过程中需要加入润湿剂水或醇，易造成凝胶化，粘结现象严重。粉末直接压片效果较差，为 此一般需要添加大量的填充剂，且对填充剂的要求较高，这使制备成本大大提高，且药物溶 出不佳。干法制粒可避免湿法制粒的凝胶化问题，所得颗粒可用于制备片剂、胶囊剂或颗粒 剂，是近年来研宄的重点，但一直存在用药过程中遇水凝胶化而致溶出度下降的问题。
[0008] 为了提高头孢呋辛酯片的溶出速率，现有技术报道了大量的处方和工艺研宄试验 和技术。
[0009]CN101874791A公开了一种提高头孢呋辛酯片，它以头孢呋辛酯为有效活性成分， 以低水分微晶纤维素为填充剂，羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮两者合用为崩解剂，碳 酸钙为稳定剂，硬脂酸镁为润滑剂，白炭黑为助流剂，十二烷基硫酸钠为助溶剂，聚乙烯吡 咯烷酮为粘合剂，采用湿法制粒进行制备，其中溶出度为90% (15min)以上、95% (45min) 以上。该技术采用的崩解剂及表面活性及较多，生产成本较高，同时湿法制粒过程中容易出 现原料药变色及有关物质增加的风险。
[0010] CN101606914A公开了一种适用于直接粉末压片的头孢呋辛酯片，该片剂主要是通 过增加辅料的流动性，达到该制剂的粉末直接压片效果，但是要求的辅料的堆密度大，流动 性好，其中崩解剂的堆密度大于〇. 35g/cm3,填充剂的堆密度大于0. 38g/cm3,这个对辅料 要求太高，增加了辅料成本，同时本品需要在l〇min内才能分散完毕，未能达到药典中片剂 要求。
[0011]CN101703448A公开了一种头孢呋辛酯片的直接压片工艺，由头孢呋辛酯、硬脂酸、 低水分微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅和十二烷基硫酸钠过40目筛，然后于 混合桶中混合30分钟，混合后的粉料用高速旋转压片机直接压片而成。该工艺制备的头 孢呋辛酯分散片的溶出度在15分钟时低于65%。
[0012] GlaxoSmithKline(GSK)的韩国专利申请NO. 1995-0009097 公开了一种制备掩盖 头孢呋辛酯苦味的颗粒的方法，包括以下步骤：将药物分散在熔融的硬脂酸中，喷雾干燥所 得分散体，以及利用低温气流冷却干燥产品。然而，上述方法得到的颗粒由于存在硬脂酸， 导致在配制过程中在水中分散不良，并且制剂仍残留苦味，在给人尤其是婴儿口服时引起 问题。
[0013] 南京师范大学在中国专利申请CN200710004557. 2中公开了一种含有头孢呋辛酯 环糊精包合物的药物组合物，其基本组成包括：a)头孢呋辛酯，和b)药学可接受的环糊精； 所述的环糊精选自a-环糊精、环糊精、Y-环糊精或其衍生物中的一种或多种。该专 利申请采用环糊精包合从而增加了药物的溶解度和稳定性，同时也提高了其活性。
[0014] 海南日中天制药有限公司在中国专利申请CN201010256000.X中公开了一种头孢 呋辛酯口服剂，包括以下重量份数的组分：头孢呋辛酯280~350、滑石粉50~100、交联聚 乙烯聚吡咯烷酮10~50、羟丙基甲基纤维素3~4 ;并公开该口服剂的制备方法。
[0015] 海南美大制药有限公司在中国专利申请CN201110030261.4中公开了一种头孢呋 辛酯脂微球固体制剂，其由包括以下重量配比的组分的原辅料制成：1份头孢呋辛酯，3-11 份阿拉伯胶，0. 4-8份去氧胆酸钠，1. 5-10份聚山梨酯80。该专利通过头孢呋辛酯脂微球使 得溶出度得到改善，生物利用度提高，稳定性高，同时增加制剂的质量稳定性以适合体内降 解、无毒性和无免疫原性，并证明作为药物载体可以提高药物治疗指数、提高制剂的产品质 量，减少毒副作用，并减少药物剂量等。
[0016]苏州中化药品工业有限公司在中国专利申请CN201210584846. 5中公开了一种遇 水呈非凝胶状态的头孢呋辛酯胶囊及其制备方法，该胶囊剂包括以下重量百分比的原、辅 料：头孢呋辛酯55-70% ;微粉硅胶1-3%;抗凝胶辅助剂1-3%;崩解剂15-30%;填充剂 5-20%;所述抗凝胶辅助剂为硬脂酸和/或滑石粉，采用干法制粒方法。该专利制备的胶囊 在溶出时分散性和亲水性好，无凝胶化现象，溶出度得以大幅提高。
[0017]南京正宽医药科技有限公司在中国专利申请CN201310022373. 4中公开了一种头 孢呋辛酯胶囊，由含头孢呋辛酯的载药小丸与滑石粉混匀后装入胶囊壳而成；所述的载药 小丸按如下方法制备而得：称取头孢呋辛酯和崩解剂溶解或分散于丙酮，将形成的溶液或 混悬液在流化床中喷雾到乳糖小丸上包衣并干燥得载药小丸。该专利将头孢呋辛酯原料包 衣在乳糖小丸外层，将药物均匀分布在小丸表面，大大提高了药物的比表面积，可以将原料 迅速释放，从而提高了药物溶出度和生物利用度。
[0018] 尽管现有技术中公开了上述的解决方案，但是本领域仍存在这样的需要：提供一 种稳定的、溶出度高、有效掩盖苦味、配方及工艺简单并适于工业化的头孢呋辛酯药物组合 物。
【发明内容】
[0019]如上所述，头孢呋辛酯水溶性差，其结晶形和无定形两种形态，遇水均形成凝胶 状，从而导致头孢呋辛酯的溶解性很低且难于吸收，即生物利用度低。同时，头孢呋辛酯具 有极苦的味道，该味道持久且不能通过加入甜味剂、矫味剂来掩盖其苦味，最后该药物在 湿、热环境中不稳定，内酰胺环容易开环。
[0020] 发明人经过深入研宄设计得到了一种含有头孢呋辛酯的药物组合物，该组合物经 过一定的工艺制备成薄膜包衣片剂。
[0021] 所述含有头孢呋辛酯的药物组合物，以头孢呋辛酯为主药，包括凝胶抑制剂，崩解 剂，润