包含地拉罗司和去铁酮的固定剂量的药物组合物的制作方法
【专利说明】包含地拉罗司和去铁酮的固定剂量的药物组合物 发明领域：
[0001] 本发明涉及包含铁螯合剂的固定剂量的药物组合物、用于制备这样的药物组合物 的方法以及所述药物组合物用于治疗慢性铁超负荷的用途。
[0002] 背景和现有技术：
[0003] 地中海贫血为常染色体隐性遗传疾病，其特征在于由于a或e珠蛋白链合成的 缺陷导致血红蛋白合成速率的降低。
[0004] 通常在患有重型e -地中海贫血（TM)的患者中会出现慢性铁超负荷，其主要是由 于用于控制数种病况（包括地中海贫血、镰状细胞病和骨髓增生异常综合征）所进行 的以大约每天0. 5mg/kg体重的速率频繁输血。
[0005] 每单位的血液含有铁，并且由于人体没有主动排泄过量铁的生理机制，反复输血 导致铁的过度蓄积。这种在身体组织中沉积的过量的铁可引起重要器官（如肝、心脏和内 分泌器官如下丘脑、垂体、甲状腺和甲状旁腺以及性腺）的严重损伤。这最终可导致许多并 发症，包括心肌病、肝硬化和糖尿病，并最终降低预期寿命。
[0006] 螯合疗法一般开始于当输血依赖性患者接受10-12次输血，或当铁蛋白经常大于 1000mg/L时。铁蛋白为普遍存在的细胞内蛋白，其存储铁并以受控的方式将其释放。存储 的铁蛋白的量反映了存储的铁的量。与随机的铁蛋白测量相比，系列铁蛋白水平提供更好 的铁负荷指标。对螯合疗法的顺应性是长期发病率和死亡率的主要预报因子。当前用于螯 合作用的选择为去铁胺、去铁酮和地拉罗司，以及在一些情况下螯合剂的组合。尽管用去铁 酮和地拉罗司的经历在增加，但去铁胺已经成为最广泛使用的螯合剂。
[0007] 地拉罗司是口服活性铁螯合剂，并已被批准用于治疗输血依赖性贫血（输血性含 铁血黄素沉着症），特别是重型地中海贫血、中间型地中海贫血和镰状细胞病中的铁超负 荷，以减少两岁或以上年龄的患者中与铁相关的发病率和死亡率。
[0008] 地拉罗司的化学名为4-[3,5_双（2-羟基苯基）-[1，2,4]三唑-1-基]苯甲酸， 据报道其具有下面的化学结构。
[0010] 地拉罗司通过形成可溶性的稳定络合物来动员组织铁，所述络合物然后被排泄入 粪便中。它是需要两个药物分子以形成稳定络合物的三齿铁螯合剂。从网状内皮细胞（RE 细胞）以及多种实质组织中螯合铁。螯合的铁被肝脏清除，并通过胆汁进行排泄。它也具 有通过从心肌细胞直接移除铁来阻止心肌细胞铁摄入的能力。
[0011] 地拉罗司可作为用于口服给药的分散片剂（EXJADE?丨）的形式商购得到。 EXJADE?作为每片含有125mg、250mg和500mg地拉罗司的分散片剂的形式提供。地拉罗 司作为口服铁螯合剂每日给药一次，其处方形式为分散片剂，即在给药前需要在水性介质 中分散的片剂。
[0012] 地拉罗司是高度水不溶性的，并且是高度脂溶性的，观察其还具有良好的渗透性。 根据 Bio-pharmaceutics Classification System(BCS)，已经将它分类为 II 类药物，这意 味着，它是难溶性的并且高渗透性的药物。尽管地拉罗司是高度水不溶性的，不论它具有何 种有限的溶解度，它也表现出高pH依赖性的溶解度。尽管它实际上在较低的pH下是不溶 性的，甚至在PH6. 8下，它仍然保持不溶，直至改变缓冲液强度以获得最佳的溶出特性。
[0013] 实际上不溶于水性介质的地拉罗司通常表现出差的溶出特性，并因此相应地表现 出差的生物利用度。
[0014] 去铁酮，化学上称为（3-羟基-1，2-二甲基吡啶4-酮），是口服活性的铁螯合剂， 并且其由下面的化学结构表示。
[0016] 去铁酮显示出对于铁离子（铁III)的亲和性。去铁酮与铁离子结合，以形成中性 3 : 1(去铁酮：铁）络合物，其在很宽的pH值范围下都是稳定的。
[0017] 去铁酮适用于治疗当目前的螯合疗法不足时，患有由于地中海贫血综合征导致的 输血铁超负荷的患者。推荐的去铁酮的起始剂量为25mg/kg，口服，每日三次，总共75mg/ kg/天。最大剂量为33mg/kg，每日三次，总共99mg/kg/天。
[0018] 商购可得的去铁酮为用于口服给药的FERRIPROX?，并将其以500mg膜包被的 胶囊形状的片剂形式提供。
[0019] 去铁酮微溶于水（12. 95mg/ml)中，并且小于10%的摄入剂量被以活性形式排泄， 大部分药物以无活性的葡糖苷酸代谢物被排泄。
[0020] W02004035026公开了地拉罗司的分散片剂，其中以所述片剂的总重量计，活性成 分以5重量％至40重量％的量存在。
[0021] W02005097062公开了地拉罗司的分散片剂，其中以所述片剂的总重量计，活性成 分以42重量％至65重量％的量存在。
[0022] W02007045445公开分散片剂，其包含以42重量％至65重量％ (以所述片剂的总 重量计）的量存在的地拉罗司或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的适合用 于制备分散片剂的赋形剂，以及用于制备所述分散片剂的方法。
[0023] W02009067557公开了制备地拉罗司制剂的方法，所述地拉罗司制剂具有足够高的 溶出速率和良好的生物利用度，其中所述方法包括：在没有任何溶剂的存在下，与至少两种 药学上可接受的赋形剂一起研磨地拉罗司。
[0024] W02010035282公开了分散片剂形式的包含地拉罗司的口服药物组合物，其中活性 成分的平均粒度小于约lOOum，并且以大于66重量％ (以所述片剂的总重量计）的量存 在。
[0025] W02012042224公开了颗粒剂形式的包含地拉罗司的药物组合物，其中颗粒剂的平 均粒度小于或等于约2000nm。
[0026] W02009129592公开了去铁酮以及包含甜味剂、增稠剂和助悬剂的味道掩蔽组分、 保湿剂和调味剂的苦味和适口的口服液体制剂。
[0027] W02001049266公开了包含铁螯合剂和脂质载体的铁螯合剂递送系统。
[0028] "Successful chelation therapy with the combination of deferasirox and deferiprone in a patient with thalassemia major and persisting severe iron overload after single-agent chelation therapies, 2011， British Journal of Haematology，154,654-665。该文章强调了对于去铁胺的顺应性问题的担忧。所述文章还 说明，去铁酮和地拉罗司的组合在实验中的功效和安全性可确定该组合是否可以为适合 (tailoring)用于患有铁超负荷的重型地中海贫血（TM)患者的个体螯合疗法的有用选择。
[0029] 上述文件公开了在多种类型的药物制剂中的单独的地拉罗司和去铁酮，但是已观 察到，这样的制剂还存在问题，特别是高频率给药、相关的患者顺应性问题以及用药的整体 成本。
[0030] 这些现有技术中没有提示任何以单个单位剂量或单一剂型给药的固定剂量形式 的组合物。面对现有技术的问题，本发明的发明人研发了药物组合物，其消除或基本上减少 这些问题，导致改善的患者顺应性、降低给药频率并且还降低用药成本。
[0031] 发明目的：
[0032] 本发明的目的是提供包含铁螯合剂的固定剂量的药物组合物。
[0033] 本发明的另一目的是提供包含铁螯合剂和任选存在的一种或多种药学上可接受 的赋形剂的固定剂量的药物组合物。
[0034] 本发明的另一目的是提供包含铁螯合剂的固定剂量的药物组合物，以确保患者顺 应性。
[0035] 本发明的另一目的是提供具有改善的表面积和溶解度的包含铁螯合剂的固定剂 量的药物组合物。
[0036] 本发明的另一目的是提供具有协同作用的包含铁螯合剂的固定剂量的药物组合 物。
[0037] 本发明的另一目的是提供具有减少剂量的包含铁螯合剂的固定剂量的药物组合 物。
[0038] 本发明的另一目的是提供用于制备包含铁螯合剂和任选存在的一种或多种药学 上可接受的赋形剂的固定剂量的药物组合物的方法。
[0039] 本发明的另一目的是提供通过给药包含铁螯合剂的固定剂量的药物组合物来减 少慢性铁超负荷的方法。
[0040] 本发明的另一目