一种左旋赤芝素e的控释给药制剂的制作方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种左旋赤芝素E的控释给药制剂。
【背景技术】
[0002]赤芝为担子菌类多孔菌科灵芝属灵芝或紫芝的子实体，生长在东亚，中国主要产于江西、湖北、广西、广东、吉林长白山、江西等地。人工生态培植或半野生状态为最优，是灵芝中药效最好的种类之一。赤芝作为药物已正式被国家药典收载，同时它又是国家批准的新资源食品，无毒副作用，可以药食两用。
[0003]左旋赤芝素E是从赤芝中分离得到的一种化合物，分离纯化方法见“赤芝素类化合物及其药物组合物和其制备方法与应用(申请号:CN201410723802.5)”。发明人前期研宄中发现，左旋赤芝素E具有多种生物活性，如对中枢神经系统、心血管系统、免疫系统、肿瘤等均有不同程度的药理作用。
[0004]发明人在研宄左旋赤芝素E药代动力学过程发现，左旋赤芝素E进入体内在小肠段会被代谢，严重降低了其生物利用度。
【发明内容】
[0005]本发明的目的在于解决上述问题，提供一种左旋赤芝素E的控释给药制剂，使左旋赤芝素E长期滞留在胃液中，避免左旋赤芝素E进入小肠段被代谢，从而提高左旋赤芝素E的相对生物利用度。
[0006]本发明的上述目的是通过下面的技术方案得以实现的:
含有左旋赤芝素E的控释给药制剂，其特征在于:所述控释给药制剂含有漂浮材料，左旋赤芝素E与漂浮材料的重量比为1:0.1?1.4 ;所述漂浮材料是十八醇、十六醇、硬脂酸、山榆酸甘油酯和硬脂醇、山榆酸甘油酯和单硬脂酸甘油酯、或山榆酸甘油酯和鲸蜡醇。
[0007]进一步地，所述控释给药制剂还有发泡材料。
[0008]进一步地，加入的发泡材料为碳酸盐、碳酸氢盐或者碳酸盐、碳酸氢盐与枸橼酸、酒石酸的联合。
[0009]进一步地，控释给药制剂中左旋赤芝素E:漂浮材料:发泡材料的重量比例为1:0.1 ?1.4:0.01 ?I。
[0010]进一步地，根据上述的控释给药制剂的制备方法，将左旋赤芝素E、漂浮材料以1:0.1?1.4比例混合后，或者直接压片，或者加入粘合剂，采用湿法制粒压片；或者将左旋赤芝素E、漂浮材料以1:0.1?1.4比例混合后，采用固体分散法制粒压片。
[0011]本发明是采用加入密度小的酯类、脂肪醇类、脂肪酸类或蜡类，如十八醇、十六醇、单硬脂酸甘油酯、鲸蜡醇、硬脂醇、硬脂酸、蜂蜡、山榆酸甘油酯等作为漂浮材料，可以加入辅助骨架材料如羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、聚乙烯醇、丙烯酸树脂等，或者添加适量的碳酸氢钠，使制剂在胃液中遇酸产生微量的二氧化碳，始终漂浮在胃中，将左旋赤芝素E制成控释给药制剂，从而避免药物进入小肠段被代谢，从而提高了药物的疗效。
[0012]左旋赤芝素E的控释给药制剂，加入漂浮材料为十八醇、十六醇、单硬脂酸甘油酯、鲸蜡醇、硬脂醇、硬脂酸、蜂蜡、山榆酸甘油酯；加入粘附材料为卡波普、聚羧乙烯、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、透明质酸、硫酸右旋糖苷、聚谷氨酸。加入发泡材料为碳酸盐、碳酸氢盐或碳酸盐、碳酸氢盐与枸橼酸、酒石酸联合使用。加入辅助骨架材料为羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、聚乙烯醇、丙烯酸树脂。
[0013]左旋赤芝素E的控释给药制剂，左旋赤芝素E:十八醇、十六醇、单硬脂酸甘油酯、鲸蜡醇、硬脂醇、硬脂酸、蜂蜡、山榆酸甘油酯、卡波普、聚羧乙烯、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、透明质酸、硫酸右旋糖苷、聚谷氨酸的比例为1:0.1?4。
[0014]左旋赤芝素E的控释给药制剂，左旋赤芝素E:十八醇、十六醇、单硬脂酸甘油酯、鲸蜡醇、硬脂醇、硬脂酸、蜂蜡、山榆酸甘油酯、卡波普、聚羧乙烯、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、透明质酸、硫酸右旋糖苷、聚谷氨酸:羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、聚乙烯醇、丙烯酸树脂的比例为1:0.1?4:0.1?4。
[0015]左旋赤芝素E的控释给药制剂，左旋赤芝素E:十八醇、十六醇、单硬脂酸甘油醋、鲸蜡醇、硬脂醇、硬脂酸、蜂蜡、山榆酸甘油酯、卡波普、聚羧乙烯、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、透明质酸、硫酸右旋糖苷、聚谷氨酸:羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、聚乙烯醇、丙烯酸树脂:碳酸盐、碳酸氢盐或碳酸盐、碳酸氢盐与枸橼酸、酒石酸的比例为 1:0.1 ?4:0.1 ?4:0.01 ?I。
[0016]左旋赤芝素E的控释给药制剂，将左旋赤芝素E、漂浮材料或者粘附材料以1:0.1?4比例混合后，或者直接压片，或者加入粘合剂，采用湿法制粒压片；或者将左旋赤芝素E、漂浮材料或者粘附材料以1:0.1?4比例混合后，采用固体分散法制粒压片。
[0017]左旋赤芝素E的控释给药制剂，该制剂是口服胃内控释给药胶囊、口服胃内控释给药片剂，如胃内漂浮片、胃内漂浮胶囊、胃内粘附片、胃内粘附胶囊。
[0018]研宄证明，影响胃内控释制剂的主要因素是选择合适的漂浮材料、粘附材料诸如密度较小的辅料十Λ醇、十六醇、单硬脂酸甘油醋、鲸蜡醇、硬脂醇、硬脂酸、蜂蜡、山榆酸甘油酯、卡波普、聚羧乙烯、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、透明质酸、硫酸右旋糖苷、聚谷氨酸。而选用不同的漂浮材料、采用不同的比例可以达到较好的胃内滞留和缓释效果。其中左旋赤芝素Ε:漂浮材料、粘附材料的比例为1:0.1?4。
[0019]在胃内控释制剂中，加入一定量的助漂材料可以达到更好地漂浮作用，诸如助漂材料碳酸盐、碳酸氢盐或碳酸盐、碳酸氢盐与枸橼酸、酒石酸联合使用，使制剂在胃液中遇酸产生微量的二氧化碳，始终漂浮在胃中。
[0020]左旋赤芝素E胃内控释制剂的处方中，加入一定量的辅助骨架材料诸如羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、聚乙烯醇、丙烯酸树脂可以较好地形成骨架，或者加入一定量的微晶纤维素、乳糖、糖粉等常用辅料以调节片剂的外观、可压性。
[0021]本发明的优点:本发明提供的控释制剂可以使左旋赤芝素E长期滞留在胃液中，避免左旋赤芝素E进入小肠段被代谢，从而提高左旋赤芝素E的相对生物利用度。
【附图说明】
[0022]图1为实施例1左旋赤芝素E胃内滞留片释放曲线； 图2为实施例2左旋赤芝素E胃内滞留片释放曲线；
图3为实施例3左旋赤芝素E胃内滞留片释放曲线；
图4为实施例4左旋赤芝素E胃内滞留片释放曲线；
图5为实施例5左旋赤芝素E胃内滞留片释放曲线；
图6为实施例6左旋赤芝素E胃内滞留片释放曲线；
图7为实施例7左旋赤芝素E胃内滞留片释放曲线；
图8为实施例8左旋赤芝素E胃内滞留片释放曲线；
图9为实施例9左旋赤芝素E胃内滞留片释放曲线；
图10为实施例10左旋赤芝素E胃内滞留片释放曲线；
图11为实施例11左旋赤芝素E胃内滞留片释放曲线；
图12为实施例12左旋赤芝素E缓释片释放曲线；
图13为左旋赤芝素E胶囊溶出曲线；
图14为左旋赤芝素E胶囊体内药物吸收-时间曲线；
图15为左旋赤芝素E缓释片体内药物吸收-时间曲线；
图16为左旋赤芝素E胃内滞留片体内药物吸收-时间曲线。
【具体实施方式】
[0023]下面结合实施例进一步说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明保护范围。尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
[0024]实施例1:左旋赤芝素E胃内滞留片
配方:左旋赤芝素E 300mg ;十八醇90mg ;轻丙基甲基纤维素(K4M) 90mg ;微晶纤维素40mg ;硬脂酸镁20mg ；5%PVP水溶液适量。
[0025]制备工艺:将左旋赤芝素E (自制)、十八醇、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素(上海卡乐康公司)按等量递增法混匀，加适量粘合剂制备软材，过20目筛制粒。50°C干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片。片剂用欧巴代80%乙醇溶液包衣。释放度结果见图1。片剂于10分钟内均漂浮于人工胃液中，说明左旋赤芝素E:十八醇:K4M= 1:0.3:0.3，既能达到较好的缓释效果，也能起漂于人工胃液中。
[0026]实施例2:左旋赤芝素E胃内滞留片
配方:左旋赤芝素E 300mg ;十八醇200mg ;乳糖50mg ;碳酸氢钠60mg ;硬脂酸镁20mg ；5%PVP水溶液适量。
[0027]制备工艺:将左旋赤芝素E、十八醇、乳糖、碳酸氢钠按等量递增法混匀，加适量粘合剂制备软材，过20目筛制粒。50°C干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片。片剂用欧巴代80%乙醇溶液包衣。释放度结果见图2。片剂于3分钟内均漂浮于人工胃液中，说明左旋赤芝素E:十八醇:碳酸氢钠=1:0.67:0.2，既能达到较好的缓释效果，也能起漂于人工胃液中，加入碳酸氢钠有助于漂浮。
[0028]实施例3:左旋赤芝素E胃内滞留片
配方:左旋赤芝素E 300mg ;十八醇180mg ;轻丙基甲基纤维素(K4M)30mg ;丙稀酸树脂30mg ;微晶纤维素40mg ;碳酸氢钠12mg ;十二烷基硫酸钠20mg ；5%PVP 80%乙醇溶液适量。
[0029]制备工艺:将左旋赤芝素E、十八醇、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、丙烯酸树月旨、碳酸氢钠按等量递增法混匀，加适量粘合剂制备软材，过20目筛制粒。50°C干燥，整粒，加入十二烷基硫酸钠，混合均匀，压片。片剂用欧巴代80%乙醇溶液包衣。释放度结果见图
3。片剂于3分钟内均漂浮于人工胃液中，说明左旋赤芝素E:十八醇:K4M:丙烯酸树脂:碳酸氢钠=1:0.6:0.1:0.1:0.04，既能达到较好的缓释效果，也能起漂于人工胃液中。
[0030]实施例4:左旋赤芝素E胃内滞留片
配方:左旋赤芝素E 300mg ;十八醇30mg ;轻丙基甲基纤维素(K4M) 60mg ;羧甲基纤维素钠45mg ;微晶纤维素50mg ;碳酸氢钠90mg ;滑石粉20mg ；5%PVP水溶液适量。
[0031]制备工艺:将左旋赤芝素E、十八醇、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、碳酸氢钠按等量递增法混匀，加适量粘合剂制备软材，过20目筛制粒。50°C干燥，整粒，加入滑石粉，混合均匀，压片。片剂用欧巴代80%乙醇溶液包衣。释放度结果见图4。片剂于3分钟内均漂浮于人工胃液中，说明左旋赤芝素E:十八醇:K4M:羧甲基纤维素钠:碳酸氢钠=1:0.1:0.2:0.15:0.3，既能达到较好的缓释效果，也能起漂于人工胃液中。
[0032]实施例5:左旋赤芝素E胃内滞留片