包含噻吩并三唑并二氮杂卓化合物的药物制剂的制作方法
【专利说明】
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求2012年9月28日提交的美国临时申请No. 61/707, 465、2013年3 月14日提交的美国临时申请No.61/782, 882、以及2013年6月6日提交的美国临时申请 No. 61/831，811的权益，所有这些申请的全文均以引用方式并入本文。
技术领域
[0003] 本申请公开描述了具有改善的溶解度和生物利用率的噻吩并三唑并二氮杂卓 (thienotriazolodiazepine)化合物的固体分散体。
【背景技术】
[0004] 下文所述的式（1)的化合物已经显示出抑制乙酰化的组蛋白H4与包含串联的溴 区结构域（BRD)的转录调控因子家族（称为BET(溴区结构域和特别终端）蛋白质，包括 BRD2、BRD3和BRD4)的结合。参见美国专利申请公开No. 2010/0286127 A1，其全文以引用 方式并入本文。Denis, G.V.在 "Bromodomain coactivators in cancer, obesity, type 2 diabetes, and inflammation, "Discov Med 2010 ;10:489_499(该文献的全部内容以引用 方式并入本文）中报告了如下内容：BET蛋白质作为增殖和分化的主要的表观遗传调节子 而出现，并且还与倾向于血脂障碍或脂肪生成调节不当、心血管病和2型糖尿病的炎症性 质和风险升高、以及自体免疫疾病（例如类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮）的易感性增 加有关。因此，式（II)所示的化合物可以用于治疗多种癌症、心血管疾病、2型糖尿病和自 体免疫病症（例如类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮）。
[0005] 下文所述的式（1)所示的噻吩并三唑并二氮杂卓化合物表现出与盖伦组合物的 常规给药和制备有关的特定的困难，尤其包括药品生物利率以及患者间和患者内的剂量应 答的差异性的特定问题，由此需要针对噻吩并三唑并二氮杂卓的实际非水溶性而研发出非 常规的剂型。
[0006] 之前，如美国专利申请公开No. 20090012064 A1中所报告（该文献的全部内容以 引用方式并入本文），已经发现式（1)的噻吩并三唑并二氮杂卓可以用载体丙烯酸乙酯-甲 基丙稀酸甲醋-三甲基按乙基丙稀酸醋氯化物（trimethylammonioethyl methacrylate chloride)的共聚物（Eudragit RS,由Rohm公司生产）配制，从而提供在下肠道中优先释 放药物组分以用于治疗炎性肠病（溃疡性结肠炎和克罗恩病）的口服制剂。通过多个试验 (包含动物测试），发现就炎性肠病而言，式（1)的噻吩并三唑并二氮杂卓化合物在病变中 的释放以及其对炎性病变的直接作用比式（1)的噻吩并三唑并二氮杂卓化合物由胃肠道 吸收至血液循环中更为重要。但是，对于许多其他的病症而言，则要求将式（1)的噻吩并三 唑并二氮杂卓化合物由胃肠道高度吸收至血液循环中。因此，需要一种式（1)的噻吩并三 唑并二氮杂卓化合物的制剂，该制剂可以使式（1)的噻吩并三唑并二氮杂卓化合物由胃肠 道高度吸收至血液循环中。
[0007] 发明概述
[0008] 在一个实施方案中，本发明公开提供了固体分散体，包含：无定形的式（1)所示的 噻吩并三唑并二氮杂卓化合物、其药学可接受的盐或其水合物；以及药学可接受的聚合物， 其中式⑴为：
[0009]
[0010] 其中X为卤素，R%C「C4烷基，R%C「C4烷基，a为1-4的整数， 基、Ci-C；羟基烷基、Ci-C；烷氧基、任选地具有一个或多个取代基的苯基、或者任选地具有一 个或多个取代基的杂芳基。
[0011] 在一个实施方案中，式（1)选自由如下化合物组成的组：（i) (S)-2-[4-(4-氯 代苯基）-2,3,9-三甲基-611-噻吩并[3,2-幻[1，2,4]三唑并-[4,3- &][1，4]二氮杂 卓-6-基]-N-(4-羟苯基）乙酰胺或它们的二水合物；（ii)甲基（S)-{4-(3'_氰基联 苯-4-基）-2, 3, 9-三甲基-6H-噻吩并[3, 2-f] [1，2, 4]三唑并[4, 3-a] [1，4]二氮杂 卓-6-基}乙酸酯；（iii)甲基（S)-{2,3,9-三甲基-4-(4-苯基氨基苯基）-6H-噻吩 并[3, 2-f] [1，2, 4]三唑并[4, 3-a] [1，4]二氮杂卓-6-基}乙酸酯；以及（iv)甲基 (S) - {2, 3, 9-三甲基-4- [4- (3-苯基丙酰氨基）苯基]-6H-噻吩并[3, 2-f_] [1，2, 4] 三唑并[4, 3-a] [1，4]二氮杂卓-6-基}乙酸酯。在一个此类的实施方案中，式（1)为 (S)-2-[4-(4-氯代苯基）-2,3,9_ 三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][l，2，-4]三唑并[4,3-a] [1，4]二氮杂卓-6-基]-N-(4-羟苯基）乙酰胺。
[0012] 在一些实施方案中，药学可接受的聚合物为醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯。在 一些此类的实施方案中，固体分散体中噻吩并三唑并二氮杂卓化合物与醋酸羟丙基甲基纤 维素琥珀酸酯（HPMCAS)的重量比为1:3至1:1。在一些此类的实施方案中，固体分散体在 约130°C至约140°C的范围内表现出单一的玻璃化转变温度（Tg)拐点。在一些此类的实施 方案中，噻吩并三唑并二氮杂卓化合物在40°C下、相对湿度为75%的环境中暴露至少1个 月后的浓度为无定形噻吩并三挫并二氮杂卓化合物在如此暴露之前的浓度的至少90%。
[0013] 在其他的实施方案中，药学可接受的聚合物为PVP。在一些此类的实施方案中，固 体分散体中噻吩并三唑并二氮杂卓化合物与PVP的重量比为1:3至1:1。在一些此类的实 施方案中，固体分散体在约175°C至约185°C范围内表现出单一的玻璃化转变温度（Tg)拐 点。在一些此类的实施方案中，噻吩并三唑并二氮杂卓化合物在40°C下、相对湿度为75% 的环境下暴露至少1个月后的浓度为无定形噻吩并三唑并二氮杂卓化合物在如此暴露之 前的浓度的至少90%。
[0014] 在另一个实施方案中，固体分散体是通过喷雾干燥获得的。
[0015] 在另一个实施方案中，在固体分散体所展示出的X射线粉末衍射图案中，基本上 不存在与结晶性的式（1)所示的噻吩并三唑并二氮杂卓化合物有关的衍射线。
[0016] 在另一个实施方案中，该固体分散体的曲线下面积（AUC)值为由静脉给药的对照 组合物提供的相应AUC值的至少0. 5倍，其中该对照组合物包含等价量的结晶性的式（1) 所示的噻吩并三唑并二氮杂卓化合物。
[0017] 在又另一个实施方案中，相比于不含聚合物时结晶性的式（1)所示的噻吩并三唑 并二氮杂卓化合物在pH值为5. 0至7. 0的对照体外测试介质中的浓度，所述固体分散体在 pH值为5. 0至7. 0的体外水性测试介质中提供的无定形噻吩并三挫并二氮杂卓化合物的浓 度大至少5倍。
[0018] 在另一个实施方案中，相比于不含聚合物时结晶性的式（1)所示的噻吩并三唑并 二氮杂卓化合物在pH值为5. 0至7. 0的体外测试介质中的浓度，由所述固体分散体在pH 值为1. 〇至2. 0的体外水性测试介质中得到的无定形噻吩并三挫并二氮杂卓化合物的浓度 高至少50%。
[0019] 在一个实施方案中，无定形噻吩并三唑并二氮杂卓化合物的浓度比由下列固体分 散体得到的式（1)所示的噻吩并三唑并二氮杂卓化合物的浓度高至少50%，其中该固体分 散体为由式（1)所示的噻吩并三唑并二氮杂卓化合物和药学可接受的聚合物形成的，该药 学可接受的聚合物选自由邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素酯和丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲 酯-三甲基铵乙基丙烯酸酯氯化物共聚物构成的组，并且其中各固体分散体均置于pH值为 1. 0至2. 0的体外水性测试介质中。
[0020] 在一个实施方案中，所述无定形的式（1)所示的噻吩并三唑并二氮杂卓化合物的 浓度比由下列固体分散体得到的式（1)所示的噻吩并三唑并二氮杂卓化合物的浓度高至 少50%，其中该固体分散体为由式（1)所示的噻吩并三唑并二氮杂卓化合物和药学可接受 的聚合物形成的，该药学可接受的聚合物选自由邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素酯和丙烯酸 乙酯-甲基丙烯酸甲酯-三甲基铵乙基丙烯酸酯氯化物共聚物构成的组，并且其中各固体 分散体均置于pH值为1. 0至2. 0的体外水性测试介质中。
[0021] 本发明公开进一步提供了药物制剂，其包含本文所述的喷雾干燥的固体分散体以 及选自下组中的一种或多种药学可接受的赋形剂：乳糖一水合物；微晶纤维素；交联羧甲 基纤维素钠；胶体二氧化硅；硬脂酸镁；和它们的组合。在一些实施方案中，药物制剂的堆 密度范围为0. 55g/cc至0. 60g/cc。在一些实施方案中，药物形式可以为药物胶囊。在一些 实施方案中，药物形式可以为药片。
[0022] 本发明公开进一步提供了药物制剂，其包含：10重量％ -15重量％的本文所述的 喷雾干燥的固体分散体和醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯（HPMCAS)，其中所述噻吩并三唑 并二氮杂卓化合物在分散体中是无定形的，并且噻吩并三唑并二氮杂卓化合物与醋酸羟丙 基甲基纤维素琥珀酸酯（HPMCAS)的重量比为1:3至1:1 ;45重量％ -50重量％的乳糖一水 合物；35重量％ -40重量％的微晶纤维素；4重量％ -6重量％的交联羧甲基纤维素钠；0.8 重量％ -1. 5重量％的胶体二氧化硅；和0. 8重量％ -1. 5重量％的硬脂酸镁。
[0023] 附图简述
[0024] 当参照示例性实施方案的附图来阅读时，将会更好地理解前面的发明概述以及如 下的本发明包含噻吩并三唑并二氮杂卓制剂的药物组合物和方法的实施方案的详述。但 是，应该理解的是本发明不限于所示的精确的安排和手段。
[0025] 在附图中：
[0026] 图1A示出了包含固体分散体的比较制剂的溶解图，其中所述的固体分散体包含 25%的化合物（1-1)和￡11(1四§行1100-55 ;
[0027] 图1B示出了包含固体分散体的比较制剂的溶解图，其中所述的固体分散体包含 5〇% 的化合物（1-1)和 Eudragit L100-55 ;
[0028] 图1C示出了包含固体分散体的示例性制剂的溶解图，其中所述的固体分散体包 含25%的化合物（1-1)和聚乙烯吡咯烷酮（PVP);
[0029] 图1D示出了包含固体分散体的示例性制剂的溶解图，其中所述的固体分散体包 含50 %的化合物（1-1)和PVP ;
[0030] 图1E示出了包含固体分散体的示例性制剂的溶解图，其中所述的固体分散体包 含25%的化合物（1-1)和？￥?-乙酸乙烯酯（?￥?-￥八）；
[0031] 图1F示出了包含固体分散体的示例性制剂的溶解图，其中所述的固体分散体包 含50%的化合物（1-1)和？￥?-￥八；
[0032] 图1G示出了包含固体分散体的示例性制剂的溶解图，其中所述的固体分散体包 含25%的化合物（1-1)和醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯（HPMCAS-M);
[0033] 图1H示出了包含固体分散体的示例性制剂的溶解图，其中所述的固体分散体包 含50%的化合物（1-1)和即]\?^-]\1 ;
[0034]图II示出了包含固体分散体的示例性制剂的溶解图，其中所述的固体分散体包 含25%的化合物（1-1)和邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素酯（HPMCP-HP55);
[0035] 图1J示出了包含固体分散体的示例性制剂的溶解图，其中所述的固体分散体包 含 50%的化合物（1-1)和 HPMCP-HP55 ;
[0036] 图2A示出了示例性制剂的体内筛选结果，该示例性制剂包含25%的化合物（1-1) 和PVP的固体分散体；
[0037] 图2B示出了示例性制剂的体内筛选结果，该示例性制剂包含25%的化合物（1-1) 和HPMCAS-M的固体分散体；
[0038] 图2C示出了示例性制剂的体内筛选结果，该示例性制剂包含50%的化合物（1-1) 和HPMCAS-M的固体分散体；
[0039] 图3示出了化合物（1-1)的固体分散体的X射线粉末衍射图谱；
[0040] 图4A示出了更改的差示扫描量热示踪线，其用于在环境条件下平衡的25%化合 物（1-1)和PVP的固体分散体；
[0041] 图4B示出了更改的差示扫描量热示踪线，其用于在环境条件下平衡的25%化合 物（1-1)和HPMCAS-M的固体分散体；
[0042] 图4C示出了更改的差示扫描量热示踪线，其用于在环境条件下平衡的50%化合 物（1-1)和HPMCAS-M的固体分散体；
[0043] 图5示出了对于25%的化合物（1-1)和PVP或HPMCAS-M的固体分散体、以及50% 的化合物（1-1)和HPMCAS-MG的固体分散体，其玻璃化转变温度（Tg)与相对湿度（RH)的 关系图；
[0044] 图6示出了更改的差示扫描量热示踪线，其用于75%相对湿度下平衡的25%化合 物（1-1)和PVP的固体分散体；
[0045] 图7示出了血浆浓度与时间的关系曲线，其用于lmg/kg静脉定量给药后的化合物 (1-1)(实心长方形）、3mg/kg 口服定量给药的25%化合物（1-1) :PVP(空心圆圈）、25%化 合物（1-1) :HPMCAS-MG(空心三角形）和50%化合物（1-1) :HPMCAS-MG(空心的倒三角）。 插图描绘了在半对数标度上绘出的相同的数据；
[0046] 图8示出了血浆浓度与时间的关系曲线，其用于以25%化合物（1-1) :PVP(空心圆 圈）、25%化合物（1-1) :HPMCAS-MG(空心三角形）和50%化合物（1-1) :HPMCAS-MG(空心 的倒三角）形式在3mg/kg 口服定量给药后的化合物（1-1)。插图描绘了在半对数标度上绘 出的相同的数据；
[0047] 图9示出了在稳定性测试的0时，化合物（1-1)和HPMCAS-MG的固体分散体的X 射线粉末衍射图谱；
[0048] 图10示出了在40°C和相对湿度75%的环境下暴露1个月后，化合物（1-1)在 HPMCAS-MG中的固体分散体的X射线粉末衍射图谱；
[0049] 图11示出了在40°C和相对湿度75%的环境下暴露2个月后，化合物（1-1)在 HPMCAS-MG中的固体分散体的X射线粉末衍射图谱；
[0050] 图12示出了在40°C和相对湿度75%的环境下暴露3个月后，化合物（1-1)在 HPMCAS-MG中的固体分散体的X射线粉末衍射图谱。
[0051] 发明详述
[0052] 现在，下文将参照附图和实施例来更全面地描述本发明的主题，其中示出了代表 性的实施方案。但是，本发明的主题可以以不同的形式体现，并且不应该解释成局限于本发 明列出的实施方案。而是，描述这些实施方案并使本领域的任一技术人员能够实施。除非 另作说明，否则本发明所用的所有技术和科学术语都具有所述主题所属技术领域的任一普 通技术人员通常所理解的相同的含义。本发明中提及的所有公开、专利申请、专利和其他参 考文献均以引用方式全文并入本文。
[0053] I ?定义
[0054] 本文所用的术语"烷基"是指饱和的直链或支链烃。
[0055] 术语"取代的烷基"是指具有一个或多个取代基的烷基部分，其中所述的取代基替 代了烃主链上的氢或者一个或多个碳。
[0056] 无论术语"烯基"是单独使用还是作为取代基的一部分（例如"(V4烯基（芳基） 使用，其是指具有至少一个碳-碳双键的部分不饱和支链或直链一价烃基团，其中所述的 双键是通过由母体烷基分子的2个相邻碳原子的每个碳原子上除去一个氢原子而得到的， 并且所述基团是通过由一个碳原子上除去一个氢原子而得到的。原子可以在双键周围以 顺式（Z)或反式（E)构象来排布。典型的烯基基团包括但不限于乙烯基、丙烯基、烯丙基 (2-丙烯基）、丁烯基等。其实例包括C 2_8烯基或C 2_4烯基。
[0057] 术语"Cu_k)"（其中j和k为整数，其是指碳原子的指定数量）是指烷基、烯基、炔 基、烷氧基或环烷基基团，或者指基团中的烷基部分，其中，烷基以前置代号的脚注来显示， 包含j至k个碳原子（包含端值）。例如C Q_4)表不包含1、2、3或4个碳原子的基团。
[0058] 如本文所用，术语"卤代"或"卤素"是指F、Cl、Br或I。
[0059] 术语"药学可接受的盐"是本领域公认的，并且是指化合物的相对无毒性的无机酸 和有机酸加成盐、或者无机碱或有机碱加成盐，包括（例如）在本发明的