多种微量元素组合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属药物化学领域，具体为多种微量元素组合物及其制备方法，组合物在预 防和治疗微量元素相关缺乏症中的应用。
【背景技术】
[0002] 微量元素是机体必需的微量营养素，对人体细胞内的新陈代谢起着十分重要的作 用，在体内成为某些酶、激素等物质的组成部分，部分激素还与某些疾病相关，因此，缺乏微 量元素将会引起生理功能及组织结构异常，影响人体正常的生理机能，使人健康状况下降 甚至引起疾病。
[0003] 微量元素人体无法自身合成，需要每天补充，一般情况下，可通过膳食进行微量元 素的补充。不同食物中含有的微量元素种类和含量不同，如铁、锌、钴、铬、钼、硒主要存在于 动物性食物中，碘和氟主要通过含碘盐（摄入碘）、饮水和饮食摄入，而铜、锰则主要存在于 干果中、粗粮中。在一些特殊生理和病理条件下，如妊娠妇女，或在分解代谢过度（如手术、 重大创伤、烧伤）、供给不足或异常丢失或吸收不佳（如短肠疾病或Crohn病）的情况下，会 出现需求增加，为保障人体的正常生理机能，一般需要使用微量元素制剂进行补充。
[0004] 对于全静脉营养患者，尤其是那些长期接受静脉营养的患者而言，多种微量元素 在营养支持中是必须的，在上述病理情况下，如果饮食中不摄入或摄入不足会影响组织再 生或生化功能，而通过肠外供给微量元素可以逆转这种情况，并且，有研宄表明，静脉营养 时不供给微量元素（如锌、铜），血液中这些元素的含量会出现进行性下降，并伴随出现一 系列临床症状。
[0005] 所以对于长期需要肠外营养的患者，尤其是那些消化吸收状况不好或无法经口 进食的患者，补充适量的多种微量元素是必需的。通常情况下，当用于营养素耗尽或营养 素损失增加的患者时，基本的选择是市售的多种微量元素肠外营养制剂，而很少用单一 微量元素制剂分别去配制，除了市售的单一微量元素制剂较少之外，因为微量，临床配制 的复杂，配制误差和配制过程的污染风险是主要原因，当然，含更多和不同种类微量元素 及其药用盐的复方制剂，其在制备工艺、质量稳定性方面需要更多的考虑。目前主流的 微量元素产品多为"复方"制剂，如北美市场上的Multitrace-4(含锌、铜、络、猛微量元 素）、Multitrace-5 (含锌、铜、络、猛、硒微量元素），欧洲市场的Decan (含铁、锌、铜、猛、 氟、钴、碘、硒、钼、铬微量元素）、Additrace (含铁、锌、铜、锰、氟、碘、硒、钼、铬微量元素）、 Tracutil (含铁、锌、铜、猛、氟、碘、硒、钼、络微量元素），以及中国市场上目前有多种微量 元素注射液（II)，含有铁、锌、铜、锰、氟、碘、硒、钼、铬9种微量元素。
[0006] 对于长期需要肠外营养的患者，虽然补充适量的微量元素是必需的，微量元素制 剂通常按照说明书所述方法的标准剂量给予，但也有一些微量元素在长期肠外营养的患者 中产生过度蓄积而引起毒性的情况，如铜、锰、铬的过度蓄积，另外，因为剂量的微量，在制 药过程中，制药设施、直接接触药品的包装材料（如玻璃瓶）对药品的微量元素污染也不容 忽视，进一步增加了部分微量元素在长期肠外营养支持的患者过度蓄积的风险，如何在满 足一些营养代谢异常的患者需求和在安全性风险可控的平衡，即可以获得符合需求和足够 的微量元素，以保证机体的有关生化反应能正常进行，又不易在长期的营养补充过程中产 生过量蓄积，尤其针对肝肾功能异常的患者，并且，一些微量元素的过量蓄积，如锰、铜、铬 元素，可引起肝肾功能异常，而肝肾功能异常后的代谢异常又进一步加剧了部分微量元素 蓄积的程度风险。
[0007] 除了部分微量元素在长期肠外营养过程中的过量蓄积的风险，部分微量元素也存 在不足，如硒元素，所以，如何平衡微量元素临床用药的过量蓄积或不足的获益和风险，是 一个急需解决的问题。
【发明内容】
[0008] 上述【背景技术】中所述的现有的多种微量元素制剂临床中已经广泛使用，在短期肠 外营养患者中的应用过度蓄积或不足的风险基本上是可控的，但在一些肝肾功能异常的患 者中，上述商业制剂短期的肠外营养产生的过度蓄积风险不容忽视，而对于长期肠外营养 的患者，这种风险进一步增加。
[0009] 如"DECAN"说明书所述本药品的使用须以患者的临床和生化检查结果为依据，长 期使用时应注意监测各微量元素缺乏或过量的有关症候，进行相应的药物调整，微量元素 锰、铜等主要通过胆汁排出，铬通过肾脏代谢排除，所以对于有肾脏或肝脏功能障碍或患有 良性胆汁郁积症的患者应注意调整给药剂量。
[0010] 微量元素制剂因高渗透压及避免蓄积毒性，临床应用时均不能直接快速注射给 药，均需稀释到如葡萄糖注射液、氯化钠注射液、复方氨基酸注射液等输液中静脉滴注，如 上述"DECAN"说明书用法为"本品需要稀释后才能使用，静脉滴注给药，本品配药后必须 注意其稀释液的渗透压应在正常范围内，比如用本品40ml配制稀释液时，必须加入至至少 500ml浓度为5%~70%的葡萄糖液体中，日剂量80ml (2瓶）可以用于对微量元素需求大 量增加的患者（如重度烧伤和重度外伤导致分解代谢严重过速的患者）"。多种微量元素注 射液（II)说明书中为"成人推荐剂量为一日一支（l〇ml)，在配伍得到保证的前提下用本品 IOml加入500ml复方氨基酸注射液或葡萄糖注射液中"。
[0011] 而微量元素的临床应用稀释剂，如葡萄糖注射液、氯化钠注射液、复方氨基酸注射 液等输液，经检测输液本身也具有一定量的微量元素，这些微量元素多为制药过程中的污 染，如原料带入、制药机械带入、药品包装容器中杂元素的迀移等，虽然对于大多数元素而 言，人体除正常需求外具有较高的耐受性，安全性较高，但对于某些元素，如铬，人体的需求 量低并耐受性较差，尤其对于肝肾功能损害的患者而言，长期（如1-6个月）的应用将带来 不良的影响，且现有注射剂的铬污染较高。
[0012] 对市场上葡萄糖注射液等进行铜、锰、铬的检测，检测方法为：精密量取铬标准 溶液（l〇〇〇y g/ml)、铜标准溶液（1000 y g/ml)6. 0ml，锰标准溶液（1000 y g/ml)置量瓶 中，加去离子水稀释至刻度，摇匀，作为标准贮备液；分别精密量取标准贮备液5ml、10ml、 12. 5ml、13. 75ml、15ml分别置25ml量瓶中，加去离子水稀释至刻度，摇匀，即得；精密量 取待测样品，直接作为供试品溶液；分别取标准溶液和供试品溶液，以水作为空白对照 溶液，用电感耦合等离子体原子发射光谱法（ICP-OES)，分别在224. 700nm、260. 569nm、 267. 616nm波长处测定铜、锰、铬的吸光度（锰采用径向观测，其他采用轴向观测），以标准 溶液浓度与对应的分析线的响应值计算线性回归方程，供试品溶液中各元素的含量用线性 回归方程计算，即得，结果如下表。
[0013] 铜、锰、铬在一些市售注射液中含量
[0015] 如上表所示，一个重症患者，如果一天需求微量元素制剂为2剂，保守总输液量为 1000ml，则"意外"输入铬量为5-37 y g/d，这对于一个肝肾功能损害并需要长期补充肠外营 养的患者是不利的。
[0016] 本发明提供了一种微量元素组合物，适用于注射剂的形式，该组合物具有更好的 临床安全性，降低目前商业制剂临床使用尤其是对于肝肾功能异常的患者，以及对于需要 长期接受肠外营养微量元素补充的患者，降低一些微量元素过度蓄积或不足的风险。
[0017] 本发明提供的多种微量元素组合物，含铁、锌、铜、锰、氟、钴、碘、硒、钼、铬微量元 素的药用盐，和医学上可接受的辅料，并适用于注射剂的形式，所述组合物中铬微量元素不 高于0.02 y mol，各微量元素满足以下比例关系：
[0018]
[0019] 本发明的多种微量元素组合物，进一步优化为，述组合物中不含铬元素及其药用 盐，各微量元素满足以下比例关系：
[0020]
[0021] 本发明所指的微量元素范围含义用铁微量元素说明，如17~20 ymol，指铁微量 元素范围在在所述范围间的任意值并含17 y mol和20 y mol。
[0022] 所述含铁、锌、铜、锰、氟、钴、碘、硒、钼、铬微量元素的药用盐，可以为：
[0023] 铁元素的药用盐选自葡萄糖酸亚铁、L-门冬氨酸亚铁、DL-门冬氨酸亚铁、氯化 铁、硫酸铁，锌元素的药用盐选自葡萄糖酸锌、L-门冬氨酸锌、DL-门冬氨酸锌、氯化锌、硫 酸锌，铜元素的药用盐选自葡萄糖酸铜、L-门冬氨酸铜、DL-门冬氨酸铜、氯化铜、硫酸铜， 锰元素的药用盐选自葡萄糖酸锰、L-门冬氨酸锰、DL-门冬氨酸锰、氯化锰、硫酸锰，氟元素 的药用盐选自氟化钠、氟化钾，钴元素的药用盐选自葡萄糖酸钴、L-门冬氨酸钴、DL-门冬 氨酸钴、氯化钴、硫酸钴，碘元素的药用盐选自碘化钠、碘化钾，硒元素的药用盐选自亚硒酸 钠、硒代氨基酸，钼元素的药用盐选自钼酸钠、七钼酸铵，铬元素的药用盐选自葡萄糖酸铬、 L-门冬氨酸铬、DL-门冬氨酸铬、氯化铬、硫酸铬，上述微量元素的药用盐可以为无水物，或 有水合物，优选为常温条件下稳定的固体存在形式。
[0024] 为考虑组合物具有更好的人体耐用性和体内生物利用性，优选铁、锌、铜、锰、钴、 铬微量元素的药用盐为有机酸盐。
[0025] 所述含铁、锌、铜、锰、氟、钴、碘、硒、钼、铬微量元素的药用盐，可以为：铁元素的药 用盐为葡萄糖酸亚铁，锌元素的药用盐为葡萄糖酸锌，铜元素的药用盐为葡萄糖酸铜，锰元 素的药用盐为葡萄糖酸锰，氟元素的药用盐为氟化钠，钴元素的药用盐为葡萄糖酸钴，碘元 素的药用盐为碘化钠，硒元素的药用盐为亚硒酸钠，钼元素的药用盐为七钼酸铵，铬元素的 药用盐为葡萄糖酸铬，该组合物水溶液的pH值优选为3. 5~5. 0,进一步优选pH值为4. 0~ 4. 5〇
[0026] 所述含铁、锌、铜、锰、氟、钴、碘、硒、钼、铬微量