核磁共振诊断剂以及使用所述核磁共振诊断剂来检测或诊断对象中细胞、组织或器官状 ...的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及核磁共振诊断剂，以及更具体地涉及包含5-氨基乙酰丙酸或其衍生 物、或它们的盐的核磁共振诊断剂。此外，本发明还涉及使用上述核磁共振诊断剂来检测或 诊断对象（或检体）中细胞、组织或器官状态的方法，或用于获得其中对比度在MRI上增加 的T2加权图像的方法。
【背景技术】
[0002] 为了在体内诊断疾病或病症，例如已经使用X射线CT(computer tomography, 计算机断层摄影）、PET (position emission tomography,正电子发射断层摄影）、 MRI (magnetic resonance imaging,核磁共振成像）等。
[0003] 然而，X射线CT在检查时的X射线辐射体外照射的方面一直是个问题。
[0004] 此外，PET需要将诸如11C-甲硫氨酸的放射性同位素作为示踪剂施用到活体内。因 此，PET在管理这类放射性同位素或体内暴露（或照射）的方面一直是个问题。此外，已知 PET具有低的空间分辨率。
[0005] 另一方面，MRI是将核磁共振（nuclear magnetic resonance, NMR)现象应用到计 算机断层摄影上的一项技术，因此认为MRI不会导致辐射暴露（或照射），不同于X射线CT 或PET。此外，与诸如X射线CT其它的方法相比，已知MRI具有较高的组织特异性。
[0006] 在通常情况下，在MRI检查/诊断中，获得两种不同类型的图像数据，即相对于在 作为对象的单位面积内所包括的质子（氢核）状态（纵向弛豫或Tl弛豫，和横向弛豫或T2 弛豫）的Tl加权图像（主要是，从核磁化分布对比于纵向弛豫而创建的图像）和T2加权图 像（主要是，从核磁化分布对比于横向弛豫而创建的图像），同时调节诸如回波时间（TE)和 重复时间（TR)的参数值，然后分析所获得的图像。对于在所观察到的组织、器官等中质子 的每一状态而言，获得分别具有不同图像对比度的Tl加权图像和/或T2加权图像。通常情 况下，这类图像被处理成具有对比密度的单色图像和/或作为具有对比密度的单色图像输 出。当测量Tl值（Tl弛豫时间）时，时间越短，可获得越白的颜色（变得更高的信号），以 及时间越长，则可获得越黑的颜色（变得更低的信号），使得可将颜色对比来创建图像（Tl 加权图像）。另一方面，当测量T2值（T2弛豫时间）时，时间越长，可获得越白的颜色（变 得更高的信号），以及时间越短，可获得越黑的彩色（变得更低的信号），使得可将颜色对比 来创建图像（T2加权图像）。
[0007] 此外，为了在MRI检查/诊断中进一步提高MRI图像的对比度和组织特异性的目 的，已经研发出各种对比剂（或对比剂）。
[0008] 典型的对比剂例如是札络合物，诸如札-DTPA(gadolinium-diethylenetriaminep entaaceticacid,二乙稀五胺乙酸札），其具有用于在Tl加权图像中减短Tl弛豫时间以 及提高对比度（信号强度）的作用。钆-DTPA例如用于检测神经胶质瘤。因为钆-DTPA螯 合，其副作用相比于游离钆减少。但是，钆-DTPA仍然具有副作用，诸如过敏反应，肝毒性或 肾毒性。另外，由于钆-DTPA不具有位点特异性（例如，肿瘤选择性），为了使得肿瘤和其它 组织之间的对比度变清楚，例如，需要施用大量的钆-DTPA(国际公开号W02009/157561)。
[0009] 然而，迄今没有常规方法或对比剂的替代方案。因此，多年来一直希望研发出新的 诊断剂和新的诊断方法。
【发明内容】
[0010] 本发明的目的在于提供一种核磁共振诊断剂，其具有对活体的较低的毒性，引起 更少的副作用，并具有相对于特定细胞、组织或器官等的位点特异性。
[0011] 已知原卟啉IX(protoporhyrin,下文也称为"PpIX"）作为适于色素（诸如血红素 和叶绿素）的前体，以及该前体已知具有例如在癌组织中位点特异性地蓄积的性质。另一 方面，已知5-氨基乙酰丙酸（5-aminolevulinic acid,下文也称为"ALA"）及其衍生物作 为色素生物合成途径的中间体，并且已知ALA及其衍生物在细胞中通过在血红素生物合成 途径一系列酶基团的激活而代谢激活成PpIX(例如，日本专利公开号2011-26221和日本专 利号 2731032)。
[0012] 本发明人已进行了深入研宄。其结果是，本发明人关注一种现象：施用到活体内的 ALA或其衍生物的代谢物（特别是PpIX)蓄积到特定细胞、组织或器官等内，以及本发明人 利用核磁共振分析将ALA施用到活体内之后代谢物将蓄积的位点。结果，本发明人惊奇地 发现ALA及其衍生物作为诊断剂有利于解决上述问题，从而完成本发明。迄今为止，对于将 ALA或其衍生物施用到活体与核磁共振方法相结合的实例尚未有所报道。
[0013] 具体地，本发明的目的可以通过提供一种核磁共振诊断剂来实现，该核磁共振诊 断剂包含下述式（I)所表示的化合物或其盐：
[0014][式1]
[0015]
[0016] 其中R1代表氢原子或酰基，R2代表氢原子、直链或支链烷基、环烷基、芳基或芳烷 基。
[0017] 此外，在本发明的核磁共振诊断剂的一个方面，R1和R2优选地分别代表氢原子。
[0018] 此外，在一个方面，本发明的核磁共振诊断剂优选是在MRI中使用的对比剂。
[0019] 此外，在一个方面，本发明的核磁共振诊断剂优选利用核磁共振增加T2加权图像 的对比度。
[0020] 此外，在一个方面，本发明的核磁共振诊断剂优选地用于诊断选自于由下述所构 成组的疾病或病症：肿瘤性疾病、传染病、炎症疾病、自身免疫性疾病、脱髓鞘疾病、代谢性 疾病、退化性疾病、血管疾病、和损伤。
[0021] 此外，在一个方面，本发明的核磁共振诊断剂优选地进一步包含一种或两种或多 种含金属的化合物。
[0022] 仍然进一步地，在一个方面，本发明的核磁共振诊断剂优选地包含作为含金属化 合物的含铁化合物。
[0023] 在另一方面，本发明提供一种用于检测对象中细胞、组织或器官的病症的方法，所 述方法包括利用核磁共振检测对象中细胞、组织或器官的病症的步骤，其中将由下式（I ) 代表的化合物或其盐施用到对象：
[0024][式 2]
[0025]
[0026] 其中R1代表氢原子或酰基，R2代表氢原子、直链或支链烷基、环烷基、芳基或芳烷 基。
[0027] 在另一方面，本发明提供一种用于诊断对象中细胞、组织或器官的病症的方法，包 括：
[0028] (a)将由下式（I)代表的化合物或其盐施用到对象的步骤：
[0029][式 3]
[0030]
[0031] 其中R1代表氢原子或酰基，R2代表氢原子、直链或支链烷基、环烷基、芳基或芳烷 基；
[0032] (b)利用核磁共振检测对象中细胞、组织或器官的病症的步骤；以及
[0033] (C)基于检测结果诊断对象中细胞、组织或器官的病症的步骤。
[0034] 此外，在本发明的用于诊断对象中细胞、组织或器官的病症的方法的一个方面，对 象中的细胞、组织或器官优选是蓄积由上述式（I )所代表的化合物或其盐的代谢物的位 点。
[0035] 此外，在本发明的用于诊断对象中细胞、组织或器官的病症的方法的一个方面，对 象中的细胞、组织或器官优选是肿瘤，即蓄积由上述式（I )所代表的化合物或其盐的代谢 物的位点。
[0036] 在另一方面，本发明提供一种用于获得T2加权图像的方法，其中T2加权图像的对 比度在MRI中增加，所述方法包括：
[0037] (1)将由下式⑴代表的化合物或其盐施用到对象的步骤：
[0038][式 4]
[0039]
[0040] 其中R1代表氢原子或酰基，R2代表氢原子、直链或支链烷基、环烷基、芳基或芳烷 基；
[0041] (2)利用核磁共振将MRI施用到对象的步骤；以及
[0042] (3)获得对象中T2加权图像的步骤。
[0043] 不言而喻，在适当的情况下，在本发明中也包括如上所述的本发明的一个或多个 特性的任何给定组合。
[0044] [发明效果]
[0045] 使用本发明的核磁共振诊断剂，可以进一步降低对活体的毒性和副作用，以及还 可以以位点特异性的方式检测或诊断对象中细胞、组织或器官的病症等。
【附图说明】
[0046] 图1是示出对由MRI设备所获得图像的ROI设置的实例的视图，该ROI设置用于 测量从ALA施用组所采集的肿瘤部分中Tl值/T2值；
[0047] 图IA涉及通过2D-RARE所获得的图像，其被示为参考图像。应指出的是，例如在 图IA中，字母A指示其是在台架方向上的前面部分。
[0048] 图IB涉及关于Tl饱和恢复的参数图像。
[0049] 图IC涉及关于T2弛豫的参数图像。
[0050] 图ID涉及通过2D-RARE所获得的图像，其被示为参考图像。
[0051] 所有的图IA至IC是从ALA施用组所采集的相同肿瘤部分样品截面的图像。图ID 示出从对照组所采集的肿瘤部分样品截面的图像。
[0052] 图2示出由MRI设备所获得的有关ALA施用组和（阴性）对照组的Tl加权图像 和T2加权图像实例的视图；
[0053] 图2A涉及在ALA施用组中的T2加权图像。由白色圆圈圈起的区域指示移植肿瘤 部分的截面的一部分，并且其对应于图1中设定的ROI区域。由白色方框圈起的区域指示 肿瘤细胞被移植到其内的源自大鼠的非肿瘤组织（皮肤组织等）截面的一部分。黑色箭头 指示，尽管它是在ALA施用组中的肿瘤部分的截面，但是观察到肿瘤部分的截面的周边部 分处于在T2加权图像中的黑暗图像（处于低信号下）中的圆圈部分中的高信号区域中。
[0054] 图2B涉及在ALA施用组中的Tl加权图像。
[0055] 图2C涉及在对照组中的T2加权图像。由白色圆圈圈起的区域指示移植肿瘤部分 的截面的一部分。由白色方框圈起的区域指示肿瘤细胞被移植到其内的源自大鼠的非肿瘤 组织（皮肤组织等）截面的一部分。由黑色三角形框圈起的区域指示粗结缔组织的截面的 一部分，所述粗结缔组织存在于肿瘤细胞被移植到其内的源自大鼠的皮肤组织和肿瘤细胞 之间。
[0056] 图2D涉及在对照组中的Tl加权图像。
[0057] 图3是示出由MRI设备所获得的有关ALA施用组和（阴性）对照组的T2加权图 像的实例的视图。由白色圆圈圈起的区域指示移植肿瘤细胞的截面的一部分。由白色方框 圈起的区域指示肿瘤细胞被移植到其内的源自大鼠的非肿瘤组织（皮肤组织等）截面的一 部分。
[0058] 图3A和图3C涉及通过对从ALA施用组所采集的组织的不同切片表面成像所获得 的T2加权图像。
[0059] 图3B和图3D涉及通过对从对照组所采集的组织的不同切片表面成像所获得的T2 加权图像。
【具体实施方式】