丘脑皮层节律异常的治疗的制作方法
【专利说明】丘脑皮层节律异常的治疗
[0001] 相关专利申请的交叉引用
[0002] 本专利申请要求于2013年3月14日提交的美国专利申请序列号13/826, 250以 及于2012年11月25日提交的美国临时专利申请序列号61/729, 625的权益，以上两个专 利申请以引用方式全文并入本文。
【背景技术】
[0003] 全球有数百万人患有神经性障碍。许多这些不同的精神性障碍与丘脑皮层节律异 常相关，一般通过由连接大脑丘脑和皮层的主要神经回路的异常振荡活动所产生的一系列 神经和精神病症来鉴别丘脑皮层节律异常。根据大脑中发生节律破坏的位置产生不同的症 状，但是神经元的机制相同。异常节律干扰大脑的不同区域中以及不同区域之间的正常通 信，因此损伤受皮层的这些区域控制的运动和认知能力、以及其他神经系统功能。与丘脑皮 层节律异常相关的疾病有神经性疼痛、也称为（RSD)的复合性局部疼痛综合征（CRPS)JS 迫性神经失调、抑郁症、惊恐性障碍、帕金森氏病、精神分裂症、僵直、肌张力障碍、耳鸣、震 颤、癫痫以及重型情感障碍。
[0004] 许多患者对这些疾病的传统治疗都没有反应。例如，STAR-D(抑郁症序贯治疗） 预测，甚至在尝试用各种各样的抗抑郁药试验进行治疗之后，在诊断为重型情感障碍的2 千万美国人中仅三分之一得到完全缓解，而大部分患者群体依然难以通过药物干预进行治 疗° 参见"The Numbers Count:Mental Disorders in America，National Institute of Mental Health(2012)"。类似地，三分之一的美国人口遭受慢性、非缓解性疼痛。至少40% 的人口在躯体和情感后遗症结合时经历过慢性疼痛。参见"Institute of Medicine of The National Academies of Science, Report Brief, June 2011"。
[0005] 应用新型大脑刺激技术治疗抑郁症以及可能的其他神经精神障碍是新并且快速 发展的领域。这些技术如经颅磁刺激（TMS)和经颅低压电刺激（TLVES)(也称为经颅电刺激 (tES))正逐渐成为有希望的方法，因为它们相对易于使用、安全且具有神经生物学效果。
[0006] TLVES涉及使用弱电流（1~4毫安），通过放在头皮的电极，弱电流穿过大脑组 织。已知对电极放置有效的疾病有，例如，急性疼痛、预防偏头痛、抑郁症和幻听。tES可以 以tDCS (直流电刺激）、tACS (交流电刺激）或者作为有意混乱的电流的tRNS (随机噪声刺 激）的形式传递。由于使用tES，许多参数可以改变，包括频率和频率的范围、波形和偏移 (振荡波的数学基础）。刺激可以影响背景电状态、或者有时影响振荡状态、或者甚至改变 神经元放电。在生理研宄中已经证实，它也会诱导神经元兴奋性的持续变化。参见临床基 础研宄，这大概是通过重复的刺激可以导致有意义的治疗效果的机制。
[0007] 也已经用经颅磁刺激（TMS)治疗过抑郁症，在1985年首次引入经颅磁刺激以演示 神经元系统的相对无痛激活。近年来，已经应用TMS来研宄沿着皮层神经元系统传播的电 磁刺激的完整性和后果。最近，已经开发了商用TMS系统来治疗严重抑郁障碍（MDD)。例 如，NEUROSTAR TMS THERAPY?系统（Neuronetics，Inc.)是在精神病医生的监督下完 成的37分钟门诊患者TMS程序。它不需要麻醉或镇静，并且在该程序期间患者保持清醒并 且警觉。该治疗通常每天进行，持续约4-6周。
[0008] 在NeuroStar TMS治疗（NeuroStar TMS Therapy)期间，产生磁场脉冲并且目苗准左 侧的前额叶皮层，此前额叶皮层是已经被证实为抑郁症患者存在功能异常的大脑区域。这 些TMS磁场的类型和强度与磁共振成像（MRI)机器中使用的类型和强度相似。磁场脉冲畅 通无阻地穿过头发、皮肤和头盖骨并且进入大脑中。
[0009]一旦进入大脑中，据信磁场脉冲在受影响的神经网络内引起电变化。产生的电位 量很小，并且患者无法感受到，但是它能够改变神经组织的活性并且被认为引起神经递质 化学物质如血清素、去甲肾上腺素和多巴胺的释放。此外，TMS可直接改变局部脑血流量 (rCBF) 〇
[0010]TMS的一个显著缺点是需要几周严格的计划治疗，这在时间、金钱以及困难性方面 对人来说是显著的负担，并且经常导致患者的依从性差。
[0011] 除例如TLVES和TMS的技术以外，有很多现在可用于治疗神经性障碍的药物制剂。 这些药物制剂包括但不限于：抗惊厥药、抗癫痫药、巴比妥类、巴比妥酸衍生物、麻醉剂、耳 鸣治疗药、选择性血清素再摄取抑制剂、抗抑郁剂、精神安定剂、抗高血压药、抗精神病剂、 钙通道阻滞剂、ACE抑制剂和0 -阻滞剂、情绪稳定剂和兴奋剂以及致幻剂。然而，许多这 种药受到它们的效果和显著的副作用的限制。例如，已知许多这些药会引起轻微头疼、抑 郁、失眠、体重改变、性功能障碍、认知功能障碍、虚弱、疲劳、幻觉以及严格限制了它们在临 床上使用的其他副作用。
[0012]最近，人们对使用NMDA受体拮抗剂治疗神经精神障碍感兴趣。NDM抑制剂是一类 精神药物制剂，该抑制剂拮抗或部分抑制N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR)的作用。它们 常常用于动物和人体的麻醉。它们诱导的麻醉状态被称为分离型麻醉。几种合成的阿片类 物质也起到NMDAR拮抗剂的作用，例如，哌替啶、美沙酮、右丙氧芬、曲马多和凯多米酮。一 些NMDA受体拮抗剂包括但不限于氯胺酮、右美沙芬、苯环利定和一氧化二氮，因它们的分 离、致幻和/或兴奋的特性而出名。
[0013]一种特定的NMDA抑制剂，即氯胺酮已经表现出对治疗双相障碍抑郁症患者有效， 该双相障碍抑郁症对抗抑郁剂无效。详见Preskorn，生物精神病学（Biol. Psychiatry) (2012)72 :第522-523页。在患有严重抑郁障碍和双相抑郁症的患者中，它在两小时内产生 快速抗抑郁效果，相反，典型的抗抑郁药则要花上几周才能生效。在单独使用氯胺酮时，氯 胺酮似乎提供4-7天缓解自杀。然而，氯胺酮似乎不会提供持续缓解自杀或抑郁。
[0014]因此，发明人认识到治疗与丘脑皮层节律异常相关的病症需要提供更强健且更连 续改善的治疗。这种治疗也应当提供更大可能性的持续成功效果。更进一步，该治疗应当 优选地减少药物疗法的不良后果。
[0015]这部分的上述描述不构成本申请的权利要求书的现有技术，并且不承认通过包括 这部分内容而构成现有技术。
【发明内容】
[0016]在一个方面，本发明公开涉及一种用于治疗患者的与丘脑皮层节律异常相关的疾 病的方法。所述方法包括：将经颅低压电刺激（TLVES)治疗或经颅磁刺激（TMS)治疗应用 于所述患者；联合地，在所述TLVES治疗或所述TMS治疗期间将分离型麻醉剂给药于该患 者。
[0017] 在本发明公开的各个方面，与丘脑皮层节律异常相关的疾病可以是耳鸣；疼痛，包 括复合性局部疼痛综合征或反射交感性营养不良；以及已知形式的抑郁症，包括双极抑郁 症。
[0018] 在另一方面，所述分离型麻醉剂是在可以约30分钟至60分钟的给药期间给药的 N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR)拮抗剂，例如氯胺酮。当所述NMDAR拮抗剂是氯胺酮时， 剂量可以约为50~500mg。可替代地，可以使用其他NMDAR拮抗剂的相当的治疗剂量。
[0019] 在又一方面，在给药所述NMDAR拮抗剂之前、期间以及之后间歇地或连续地应用 TLVES治疗或TMS治疗。具体地讲，所述方法可以包括在联合应用分离型麻醉剂与TMS治疗 之前进行的前治疗。
[0020] 再者，本发明公开的另一个实施方式包括以3~7天的间隔重复所述治疗方法至 少5次。
[0021] 本领域的普通技术人员通过阅读以下详细说明并适时结合附图将明白