-ar肾上腺素受体拮抗剂药物中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及已知化合物的新用途领域，更具体地，涉及四氢咕吨酮二聚体类化合 物在制备a i-AR肾上腺素受体拮抗剂药物中的应用。
【背景技术】
[0002] 自从20世纪60年代从意大利撒丁岛海域附近头孢霉属真菌中发现头孢类抗 生素以来，海洋天然产物日益成为了药物的丰富来源。2012年Gerwick William H在 《Chemistry&Biology》中报道显示目前有7个来自海洋天然产物的药物，是从22000个化合 物中筛选出来，平均3142个海洋天然产物化合物中获得1个药物，而整个制药工业领域平 均5000-10000化合物中获得1个药物，可见从海洋天然产物中获取药物具有非常重要研宄 价值和意义。海洋真菌是一类重要海洋天然产物来源，真菌的代谢产物具有抗菌、抗肿瘤、 免疫调节、酶抑制等多种其它药用价值。目前，从海洋真菌中寻找新的药源已成为国际国内 研宄的热点。
[0003] CX1-AR肾上腺素受体属于G蛋白偶联膜表面受体，广泛分布在血管平滑肌、月旨 肪、肝、子宫、心肌等组织，以及中枢神经系统的各个部位。a i-AR肾上腺素受体的变化与 心血管、神经、消化、生殖、内分泌等系统的生理活动和病变密切相关，因而受到广泛重视。 a rAR肾上腺素受体激动剂与肾上腺素受体结合，激动受体产生肾上腺素，在临床医学上 广泛用来治疗心血管系统疾病、镇痛等。a i-AR肾上腺素受体拮抗剂能选择性与肾上腺素 受体结合，阻碍a i-AR肾上腺素受体激动剂与肾上腺受体的结合，拮抗激动剂对受体的激 动作用。a「AR肾上腺素受体拮抗剂药物已广泛用于治疗高血压、充血性心力衰竭、心率失 常和男性前列腺肥大等。
[0004] 四氢咕吨酮二聚体化合物dicerandrol A、dicerandrol B和 deacetylphomoxanthone B是从一株海洋真菌Phomopsis sp. HNY29-2B次级代谢产物中分 离获得的，对于这类化合物在制备a i-AR肾上腺素受体拮抗剂药物中的应用还未有报道。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于拓展四氢咕吨酮二聚体化合物的新功能，因此，本发明提供四 氢咕吨酮二聚体类化合物在制备a i-AR肾上腺素受体拮抗剂药物中的应用。
[0006] 为了实现上述目的，本发明是通过以下技术方案予以实现的：
[0007] 海洋真菌来源的四氢咕吨酮二聚体类化合物在制备a rAR肾上腺素受体拮抗剂 药物中应用。
[0008] 优选地，所述四氢咕吨酮二聚体类化合物的结构式如式（I )所示：
[0009]
[0010] 所述a i-AR肾上腺素受体拮抗剂用于降血压或治疗良性前列腺增生。
[0011] 化合物dicerandrol B对a IB-AR肾上腺素受体选择性拮抗作用，因此，本发明保 护化合物dicerandrol B在制备alB-AR肾上腺素受体选择性诘抗剂中的应用。
[0012] 与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
[0013] 本发明通过研宄发现，四氢咕吨酮二聚体化合物dicerandrol A、dicerandrol B和deacetylphomoxanthone B具有a I-AR肾上腺素受体诘抗剂活性，尤其是化合物 dicerandrol B对a IB-AR肾上腺素受体选择性诘抗作用，在制备降血压或治疗良性前列 腺增生用途药物中具有远大的市场前景。
【附图说明】
[0014] 图1为各拮抗剂所得的荧光相对比的柱状图结果，其中，1Α、1Β和IC是指肾上腺受 体a fAR三种亚型α 1Α，α 1Β和a 1D。
【具体实施方式】
[0015] 下面结合说明书附图和具体实施例对本发明作出进一步地详细阐述，所述实施例 只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。下述实施例中所使用的试验方法如无特 殊说明，均为常规方法；所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，为可从商业途径得到的试剂 和材料。
[0016] 实施例1
[0017] 本发明的四氢咕吨酮二聚体类化合物phomoxanthones可从南海红树林内生真菌 Phomopsis sp.HNY29-2B的发酵培养菌体中提取分离得到，结构如式（I )所示。
[0018]
[0019] 上述四氢咕吨酮二聚体类化合物的分离方法，包括如下步骤：
[0020] SI.真菌Phomopsis sp. HNY29-2B的种子培养（海洋真菌真菌Phomopsis sp. HNY29-2B的保藏单位为中国典型培养物保藏中心CCTCC，保藏号为CCTCC NO: M 2014395,保藏日期为2014年9月3日，保藏地址为：中国.武汉.武汉大学；分类命名为拟 茎点霉HNY29-2B Phomopsis sp. HNY29-2B) PDA培养基组成为：葡萄糖2g，土豆20g (滤渣 取澄清液），粗海盐〇. 3g，琼脂1-1. 5g，水IOOmL ;制成试管斜面，挑取菌株接入斜面，28~ 35°C培养4~10天；
[0021] S2.真菌Phomopsis sp. HNY29-2B的发酵培养：利用固体大米发酵培养基：大米： 海水=1 :1~2 ;将种子中的菌株转接入发酵培养基中，于室温25~35°C静置5周左右；
[0022] S3.甲醇浸泡上述培养好菌体提取3次，旋蒸浓缩提取液，获得的浓缩粗提物利用 硅胶柱层析色谱分离；收集10~50%乙酸乙酯/石油醚洗脱液，再以硅胶、凝胶、C-18反相 等柱层析分离技术，重结晶进一步纯化，即得到黄色粉末的四氢咕吨酮二聚体类化合物。
[0023] 四氢咕吨酮二聚体类化合物的理化数据如下：
[0024] dicerandrol A 黄色晶体粉末，λ 隨为 341. 5nm (methanol)， ESIMS: 667. 2 [M+H] +，分子式 C34H34O14,1H-NMR (500MHz, CD3OD) : δ H 7· 36 (d, 8· 5)，δ H 6. 48 (d, 8. 5) , δ Η 5. 71 (d, 1. 2) , δ Η 3. 94 (d, 13.0), δ Η 3. 59 (d, 13.0), δ Η 2.34(m), δΗ 2.51(m)，δΗ2·49(πι)，δΗ 2.08(s), δΗ 1.05(d，6.3) ;13C-NMR(100MHz，CD3 OD) : 189. 3, 178. 8, 172. 2, 160. 2, 158. 8, 141. 0118. 8, 108. 9, 107. 4, 102. 3, 83. 9, 72. 6, 65. 8 ，34. 3, 28. 9, 20. 8, 17. 9。
[0025] dicerandrol B 黄色晶体粉末，λ _为 340. 3nm(methanol)，ESIMS: 709. 2 [Μ+Η] +, 分子式 C36H36O15,1H-NMR (500MHz, CD3OD) : 14. 04 (s)，13. 98 (s)，7· 36 (d, 8· 5)，11. 87 (s)，I I. 82 (s), 7. 39 (d, 8. 4), 7. 38 (d, 8. 4), 6. 50 (d, 8. 4), 6. 45 (d, 8. 4), 5. 74 (s), 5. 55 (s), 4. 49 (d，12. 8)，4· 17 (d，12. 8)，4· 09 (d，13. 0)，3· 53 (d，12. 6)，2· 49-2. 41 (m)，2· 48-2. 40 (m )，2. 38(m)，2. 35(m)，2. 08(s)，2. 08(s)，2. 08(s)，I. 06(s)，I. 06(s) ;13C-NMR(100MHz，CD3 OD) : 187. 8, 187. 8, 178. 0, 177. 9, 170. 8, 170. 6, 170. 4, 159. 4, 159. 3, 157. 5, 157. 2, 140. 3, I 40. 2, 118. 0, 117. 8, 108. 2, 108. 0, 106. 5, 106. 4, 101. 0, 100. 5, 82. 6, 80. 6, 70. 5, 70. 4, 65. 6 ，65. 4, 33. 5, 33. 4, 27. 8, 27. 7, 21. 0, 20. 9, 20. 8, 17. 7, 17. 6。
[0026] deacetylphomoxanthone B 黄色晶体粉末，λ _为 336. 7nm(methanol) ，ESIMS:689.3[M+Na]+，分子式 C34H34O14,1H-匪R(500MHz，CC1 3D):13.99(s), 11.9 9 (s), 11. 41 (s), 7. 27 (d, 8. 5), 7. 13 (d, 8. 3), 6. 58 (d, 8. 5), 6. 48 (d, 8. 3), 5. 66 (s ),5. 52 (s), 3. 65 (d, 12. 9), 4. 00 (d, 12. 3), 3. 39 (d, 13. 0), 4. 00 (d, 12. 4), 2. 46 (m ),2. 28 (m), 2. 13 (s), I. 96 (s), I. 07 (d, 4. 5), 0. 99 (d, 6. 4) ； 13C-NMR (100MHz, CCl 3D) : 188. 2, 188. I, 178. 5, 177. 8, 170.