一种具有α-糖苷酶抑制活性的药物组合物及其应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种具有α -糖苷酶抑制活性的药物组合物，属于医药生物领域。
【背景技术】
[0002] 糖尿病是一种内分泌代谢紊乱疾病，是由胰岛素分泌及利用障碍引起的以高血糖 为特征的慢性疾病。根据国际糖尿病联盟（IDF)统计，截至2013年中国糖尿病患者人数为 9840万，居全球首位。全球糖尿病患者人数为3. 82亿，每年有510万人死于糖尿病相关疾 病，占总死亡人数的8. 39%。根据世界卫生组织（WHO)预测，2016年全球用于糖尿病的医 疗开支将会达到530亿美元，仅次于肿瘤位列第二。因此，糖尿病药物的研发不仅具有极高 的商业价值，更对人类健康有着十分巨大的意义。
[0003] 糖尿病人数的不断增加主要来源于II型糖尿病患者，其发病往往伴随着一系列 来源于不良生活习惯的危险因素如吸烟、肥胖、不良饮食、缺乏锻炼等。α-糖苷酶抑制剂 类药物对小肠内的α -糖苷酶具有抑制作用，可延缓并很大程度上降低碳水化合物在小肠 内的消化从而缓解患者的餐后葡萄糖压力。小肠中的不同α-糖苷酶具有其底物特异性， 其中α -淀粉酶可水解淀粉生成寡糖，麦芽糖酶特异性水解麦芽糖产生葡萄糖，蔗糖酶可 水解蔗糖和麦芽糖产生葡萄糖或果糖。由于其并非完全阻断碳水化合物的消化，因此可满 足患者每日正常的能量需求。阿卡波糖在动物实验和临床中均取得较好的降糖效果，在动 物实验中一般使用每天15_76mg/kg的剂量，而人体实验中根据病情不同，常用的剂量为每 天150_350mg。不同的α-糖苷酶具有不同的底物特异性，理想的降糖药物是同时高效阻 断淀粉、麦芽糖和蔗糖水解成葡萄糖的过程，才能够产生较好的降低餐后血糖的目的。针对 α-糖苷酶已开发出多种降糖药物，现已上市的代表药物为阿卡波糖、伏格列波糖和米格列 醇。这些抑制剂通过抑制α-糖苷酶活性从而减少葡萄糖的吸收，最终起到降低餐后血糖 作用的目的。但当前α-糖苷酶抑制剂类的药物存在不足，一是部分α-糖苷酶抑制剂对 不同α -糖苷酶活性差异较大，如阿卡波糖能够强烈抑制蔗糖酶，但对麦芽糖酶的活性较 弱（Accounts of Chemical Research, 2014, 47, 211-225)。二是具有较强的副作用，主要 表现为腹胀、胀气等不适，严重时可致胃肠道疾病。
[0004] 相比于西药，中药的副作用较小，但其药效却往往较弱。为了发现新的α -糖苷酶 抑制剂，人们也做了很多的尝试，特别是黄酮类化合物因为活性好、毒副作用低，受到人们 更多的关注，黄酮类化合物在自然界中分布十分广泛，在菊科、豆科、唇形科、芸香科植物中 较多，在植物中常以苷元或糖苷的形式存在。黄芩、云实、麻栎、刺楸、银杏、金银花、木犀草、 甜菜等植物均含有黄酮成分。其中，黄芩苷元、黄芩苷元-7-0-葡糖苷可从黄芩、云实中分 离得到；槲皮素可从刺楸、银杏中分离得到；木犀草素可从金银花、木犀草中分离得到；儿 茶素可从甜菜中分离得到。黄酮类化合物对α-糖苷酶的抑制作用也有一些报道，例如， 研宄表明，一些黄酮类化合物以及含有黄酮类化合物的植物提取物具有糖苷酶抑制剂的性 质，如杨梅素、槲皮素、山奈酚、非瑟酮、木犀草素、大豆苷元、染料木素等对于酵母源α-葡 萄糖苷酶具有较强的抑制作用（J Nutr Sci Vitaminol, 2006, 52, 149-153)，桑叶、陈皮、 葛根、菊花、银杏、黄芩等植物提取物中也含有具有酵母α-糖苷酶抑制作用的活性成分 (Expert Opin. Ther. Targets, 2012, 16, 269-297)，但因为酵母源α -葡萄糖苷酶和哺乳动 物源α -葡萄糖苷酶结构的差异，许多植物提取物或黄酮类单体化合物往往对于哺乳动物 源的α-糖苷酶抑制作用较弱，远低于已上市的α-糖苷酶抑制剂，尚不能应用于临床。
[0005] 药物的协同作用是药物发现的主要来源，虽然不同的协同作用的药物机理不尽相 同，但人们已经可以选用一些方法评价药物的协同作用，例如，Chou等人提出了通过计算协 同指数（Cl, Combination index)的方式来评价药物之间的协同作用，这种计算模型既适用 于动物实验，也适用于体外酶学、抑菌、细胞实验，并且对联用药物的剂量设置，没有十分苛 刻的要求。根据药物间的协同、叠加和拮抗作用，药物相互作用计算出的CI值可以分为三 个区间。其中协同作用CK0. 9 ;叠加作用0. 9〈CI〈1. 1 ;拮抗作用CI>1. 1。而在评价药物协 同作用的强弱时又可以将CI值分为几个区间，小于0. 3为强协同；大于0. 3小于0. 7为较 强协同；大于0. 7小于0. 9为轻微协同。为评价药物协同作用的强弱，提供了一种有效评价 方式。
[0006] 对于作用机制比较复杂的糖尿病，人们已经开始使用开发各种具有协同作用的 药物，两种针对π型糖尿病的联用药物Glucovance和Avandamet已经FDA批准上市，分 别是二甲双胍与格列本脲的联用和二甲双胍与罗格列酮的联用，可通过不同的糖代谢途径 降低餐后血糖，但是无法避免糖尿病药物的继发性失效，且易导致患者低血糖。中国专利 200410018677. 4公开了从蚕沙或桑叶中提取的生物碱和黄酮类提取物联用对于碳水化合 物水解和吸收的协同抑制作用，但其只在麦芽糖为底物时显示抑制作用，是否能够抑制蔗 糖、淀粉为底物的水解反应未见报道，而这些是食物消化产生的主要α -葡萄糖苷酶底物。 中国专利申请号201110201221. 1公开了卷柏活性提取物和夏枯草活性提取物联用对酵母 α -葡萄糖苷酶的协同抑制作用，但其针对的酶不是哺乳动物源的α -糖苷酶，而且化合物 的成分和含量不明，未来使用中药物质量控制困难。据我们所知，目前尚未见植物来源单体 化合物和α-葡萄糖苷酶抑制剂协同抑制α-葡萄糖苷酶的报道。
【发明内容】
[0007] 为解决现有技术中α -糖苷酶抑制剂用量高副作用较大等问题，本发明提供一种 包括黄酮类化合物和α -糖苷酶抑制剂的药物组合物，该组合物既能使联用药物间具有协 同作用提升药效，又能减少单一 α -糖苷酶抑制剂大剂量使用所带来的副作用，降低餐后 血糖，预防或治疗糖尿病及肥胖症。
[0008] 本发明的技术目的通过以下技术方案实现：
[0009] 一种具有α -糖苷酶抑制活性的药物组合物，包括黄酮类化合物和α -糖苷酶抑 制剂，所述黄酮类化合物选自以下单体、单体的有机盐或单体的无机盐中的至少一种：黄芩 苷元、槲皮素、木犀草素、黄芩苷元-7-0-葡糖苷或儿茶素。
[0010] 进一步地，所述α -葡萄糖苷酶抑制剂选自以下单体、单体的有机盐或单体的无 机盐中的一种：阿卡波糖、伏格列波糖或米格列醇。
[0011] 进一步地，所述黄酮类化合物和α-糖苷酶抑制剂的混合比例按摩尔比为〇. 1~ 15,000:1〇
[0012] 进一步地，优选所述黄芩苷元、其有机盐或其无机盐与α-葡萄糖苷酶抑制剂的 混合比例按摩尔比为0. 1~5000:1，其中更优选所述黄芩苷元、其有机盐或其无机盐与阿 卡波糖或米格列醇的混合比例按摩尔比为〇. 1~800:1，与伏格列波糖的混合比例按摩尔 比为20~4000:1 ;优选槲皮素、其有机盐或其无机盐与α -葡萄糖苷酶抑制剂的混合比例 按摩尔比为0.5~10000:1，其中更优选槲皮素、其有机盐或其无机盐与阿卡波糖或米格 列醇的混合比例按摩尔比为0. 75~8000 :1，与伏格列波糖的混合比例按摩尔比为10~ 6000:1 ;优选木犀草素、其有机盐或其无机盐与α-葡萄糖苷酶抑制剂的混合比例按摩尔 比为50~6000 :1，其中更优选木犀草素、其有机盐或其无机盐与阿卡波糖或米格列醇的混 合比例按摩尔比为100~5000 :1，与伏格列波糖的混合比例按摩尔比为100~4000:1 ;优 选黄芩苷元-7-0-葡萄糖苷、其有机盐或其无机盐与α -葡萄糖苷酶抑制剂的混合比例按 摩尔比为1-6000 :1，其中更优选黄芩苷元-7-0-葡萄糖苷、其有机盐或其无机盐与阿卡波 糖或米格列醇的混合比例按摩尔比为5~1000 :1，与伏格列波糖的混合比例按摩尔比为 20~4000:1 ;优选儿茶素、其有机盐或其无机盐与α -葡萄糖苷酶抑制剂的混合比例按摩 尔比为1-6000 :1，更优选儿茶素、其有机盐或其无机盐与阿卡波糖或米格列醇的混合比例 按摩尔比为5~1000 :1，与伏格列波糖的混合比例按摩尔比为20~4000:1。
[0013] 本发明的上述药物组合物中的任一技术方案，还包括药学上可接受的载体和/或 赋形剂。其在药学上可接受的载体和/或赋形剂是一种或多种常用的填充剂、粘合剂、润湿 剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂或矫味剂的载体。填充剂可选自淀 粉、蔗糖、乳糖或微晶纤维素；粘合剂选自纤维素衍生物、藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮； 崩解剂选自羧甲基淀粉钠、羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素、琼脂、碳酸钙或碳酸氢钠；表面 活性剂可以是十六烷醇或十二烷基硫酸钠；润滑剂选自滑石粉、硬脂酸钙、镁、微粉硅胶或 聚乙二醇等。
[0014] 本发明的另一目的在于提供一种包含上述任一所述的药物组合物的制药剂型，包 括片剂、胶囊剂、滴丸剂或颗粒剂。
[0015] 本发明的药物组合物的各种制药剂型可以按照药学领域的常规生产方法制备所 需要的制剂。例如，片剂可为普通片、薄膜片、肠溶片等，可以用上述组合物