局部眼用镇痛剂的制作方法
【专利说明】
[0001] 本申请要求2013年2月13日提交的美国临时申请序列第61/764, 166号的优先 权，该临时申请的公开内容以引用的方式明确并入本文。
技术领域
[0002] 本发明涉及用作局部眼用镇痛剂的化合物及方法。在特定的实施方案中，本发明 涉及某些2, 4-二氨基取代的1，3-三嗪作为局部眼用镇痛剂的用途。
【背景技术】
[0003] 疼痛是对身体中局部刺激的疼痛感知反应。中枢神经系统水平对疼痛的感知需要 外周感觉神经纤维对疼痛刺激进行传递。组织受到刺激（即，热、机械或化学刺激）时，电 化学信号从感觉神经末梢传递到脊柱，然后传递到大脑，在大脑中疼痛被感知。
[0004] 眼部疼痛可能伴有很多疾患，包括但不限于因意外或手术损伤引起的创伤、葡萄 膜炎、干眼症，以及糖尿病性神经病变。眼部疼痛治疗的护理标准通常是局部给药的非甾体 抗炎药（NSAID)，或经口给药的镇痛剂，如NSAID或阿片类药物。这些治疗功效有限且具有 全身和眼部的副作用。局部眼用麻醉剂仅限于医师使用，因为对患者施用麻醉方案会导致 干眼症（由于神经元支持的泪液产生反馈回路中断），可能损害伤口愈合或造成角膜擦伤 (由于患者无法察觉角膜损伤）。
[0005] 局部麻醉剂是另一类疼痛调节剂，通过直接抑制神经细胞功能来缓解疼痛。局部 麻醉治疗的一个问题是麻醉剂持续作用时间短。使用局部麻醉剂的另一个问题是，其非特 异性膜稳定化的作用机制能够产生不期望的同步作用，即同样抑制其它细胞如成纤维细胞 和周围神经细胞的生物学功能。因此，虽然局部麻醉治疗可以缓解痛觉，但组织的治疗及其 正常功能可能会严重受损。因此，有必要找到能强力并特异性地抑制感觉传入对疼痛刺激 的传输，并且当应用于眼睛局部后无局部麻醉活性的剂。
[0006] 除了治疗眼部疼痛，麻醉剂在眼睛局部的应用已被提议用来缓解或消除眼表面上 的感觉以治疗干眼症的症状。然而，长期使用局部麻醉剂会伴随毒副作用。
[0007] 因此，有必要找到能提供镇痛效果但不引起麻醉作用的有效的局部眼用剂。
【发明内容】
[0008] 本发明提供了治疗眼部疼痛的组合物和方法。在特定的方面，向有需要的患者施 用2, 4-二氨基取代的1，3-三嗪以防止或缓解眼睛疼痛而不引起麻醉作用。
[0009] 2, 4-二氨基取代的1，3-三嗪优选局部施用于眼。
[0010] 本发明的具体优选实施方案将因以下某些优选实施方案和权利要求的更详细的 描述而变得显而易见。
【附图说明】
[0011] 图1是就减少福尔马林引起大鼠眨眼的频率而目，在0. 01 % -〇. 3% w/v范围内局 部眼用剂量的化合物1的镇痛功效图示。X轴是药物浓度，而y轴是由福尔马林+(媒介物 中药物或仅媒介物）刺激引起的眨眼/分钟。条形图上的％值表示与福尔马林激发、媒介 物处理的动物相比，经福尔马林激发、药物处理（在该特定剂量下）的动物的眨眼速率减 少％。抑制值％较高=条形图高度较小，表明镇痛功效增强。该图表明，相比于媒介物，药 物浓度彡0. 05% w/v时可观察到>50%的功效。
[0012] 图2是就减少尼龙纤维接触眼表面引起的大鼠眨眼的频率而言，与媒介物和 Alcaine?:处理的动物相比，局部眼用〇. 05-0. 3%剂量的化合物1的麻醉功效图示。条形 图高度较小表明麻醉效果较强。该图表明，与媒介物相比，直至〇. 3% w/v的药物浓度未引 起统计学上显著的麻醉效果。
[0013] 图3是就减少福尔马林引起的大鼠眨眼的频率而目，化合物A = 1'-戊基-6H-螺 [[1，3]二氧杂环戊烯并[4, 5-f]苯并呋喃-7, 3'-吲哚]-2'-酮在0. 1-1% w/v剂量范围 内的镇痛功效图示。该图表明，只有在〇. 1%剂量时观察到适度减少27%，在其他剂量下未 观察到减少。
[0014] 图4是就减少福尔马林引起的大鼠眨眼的频率而言，化合物B = 4_(2' _(三氟甲 氧基）_[1，1'-联苯基]-3-基）噻唑-2-甲酰胺在0. 1-1% w/v剂量范围内的镇痛功效的 图示。该图表明，在〇. 01 %和〇. 1 %剂量下未观察到效果，在〇. 3%和1 %剂量下观察到减 少~40%。
[0015] 图5是就减少福尔马林引起的大鼠眨眼的频率而言，化合物C = 4-((4-((7-(2, 3-二氟苄基）-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）氧基）哌啶-1-基）甲基） 噻唑在0. 01-0. 2 % w/v剂量范围内的镇痛功效图示。该图表明，在该范围内镇痛功效发生 与剂量相关的提高，在最高测试剂量下可观察到最大功效61 %。
[0016] 图6是就减少尼龙纤维接触眼表面引起的大鼠眨眼的频率而言，与媒介物和 Aicaine?:处理的动物相比，局部眼用〇. 1和〇. 2%剂量下的化合物C的麻醉功效图示。 该图表明，这两个剂量均引发了显著的麻醉。
[0017] 发明详述
[0018] 除非另有说明，所有组分的量都以％ (w/v)表示。
[0019] 在某些实施方案中，本发明提供了用于眼部的局部活性镇痛化合物，所述局部活 性镇痛化合物与口服镇痛剂相比具有更高的功效和更少的全身性副作用。由于在镇痛有效 的剂量下没有麻醉作用，这些化合物还可以减少诱导干眼症和角膜擦伤的风险，而在使用 局部眼用麻醉剂时会观察到这种风险。
[0020] 在特定的实施方案中，本发明提供了治疗有需要的受试者的眼部疼痛的方法。在 某些实施方案中，受试者是具有或处于与某些疾患相关的眼部疼痛风险中的人或非人类。 这些疾患包括，但不限于，因意外伤害或手术损伤（例如术后屈光性角膜切除（PRK)手术） 导致的创伤、葡萄膜炎、干眼症，以及糖尿病性神经病变。因此，本发明提供了用于治疗或预 防具有一种或多种以上疾患的患者的眼部疼痛的方法。
[0021] 本发明的方法和组合物包括眼科可接受的载体和至少一种式I的化合物：
[0022]
[0025] Y = CH 或 N ;
[0026] η = 0或I，条件是Y是N时η = 0 ;
[0027] X=直接键或CH2;
[0028] Z =苯基或杂原子基团，其任选地被苯基、甲基；卤素、三卤代甲基，或三卤代甲氧 基取代；且
[0029] R2= H、Me或F，其中Me或F基团位于具有乙酰胺的苯环的2位或6位。
[0030] 本发明的优选化合物是以下化合物1-10 :
[0031]
[0032]
[0033] 化合物 1-9 是本领域已知的；参见 Journal of Medicinal Chemistry 2011,54(13),4427-4445(化合物1，即论文公开的化合物52)和WO 2010 022055A2(化合 物 1-9,分别是其中公开的化合物 T-I- :338、12、464、484、571、761、770、526 和 26)。
[0034] 在优选的实施方案中，本发明的方法中使用的式I的化合物是化合物1。
[0035] 本发明中2, 4-二氨基取代的1，3-三嗪是钠通道I. 7 (Nav 1. 7)抑制剂。
[0036] 人类遗传学研宄表明钠通道1.7 (Nav 1.7)的功能是痛觉所必需的。患有功能丧 失性突变的患者无法感知疼痛刺激，如烧伤和骨断裂（参见例如Cox等人，Nature 2006， 444,894-898)。同时，患有功能获得性突变而导致通道开放增强的患者会遭受严重的慢性 疼痛（参见例如 Fertleman 等人，Neuron 2006, 52, 767-774) 〇
[0037] 当经口给药时，式I的化合物被作为Nav 1. 7拮抗剂用于疼痛的实验大鼠模型，具 有镇痛活性；参见 Journal of Medicinal Chemistry 2011，54(13),4427-4445;和WO 2010 022055A2。W011103196A中公开了要求保护的化合物I，例如II，进行"反向酰胺"/乙酰胺 向苯甲酰胺转化的Nav 1.7阻滞剂，即其用于治疗眼部炎症的用途。然而，使用这些化合物 中任一类化合物作为局部眼用镇痛剂来治疗眼部疼痛尚未被公开或建议。
[0038]
[0039] 式I的化合物可以，例如，通过WO 2010 022055A2所描述的方法而被合成。例如， 化合物1，可按照J. Med. Chem. 2011，54(13)，4427-4445中的描述合成。
[0040]与经口施用的镇痛剂相比，本发明的表面活性化合物具有增高的功效和更少的全 身副作用。此外，本发明的化合物在镇痛有效剂量下没有麻醉作用，从而大大减少了诱发干 眼症和角膜擦伤的风险，而在使用眼部麻醉剂时可能发生这种风险。
[0041] 在某些实施方案中，本发明提供包含至少一种式I的化合物的局部眼用药物组合 物，所述化合物在眼科可接受的载体内施用于眼睛局部。所述组合物按照本领域已知的方 法配制。所述组合物可以包含一种以上式I的化合物。此外，所述组合物可以包含非式I 的化合物的第二种药物。所述组合物可根据期望的特定给药途径按照本领域已知的方法配 制。
[0042] 在优选的实施方案中，本发明的组合物包含环糊精或聚苯乙烯磺酸钠。
[0043] 根据本发明的方法施用的组合物含有眼部有效量的式I的化合物。如本文所用， "眼部有效量"是指足以预防或缓解眼部疼痛的量。通常，本发明的组合物将包含0.01%至 3%的式I的化合物。优选地，本发明的组合物将含有0. 1 %至1 %的式I的化合物。
[0044] 优选地，根据本发明施用的组合物将被配制成溶液、混悬液和其它剂型用于局部 施用。基于配制方便，以及患者通过向患眼中滴入一到两滴该溶液能够容易地施用，水溶液 通常是优选的。然而，这些组合物还可以是混悬液、粘性或半粘性凝胶，或其它类型的固体 或半固体组合物。
[0045] 根据本发明施用的组合物还可以包括各种其它成分，包括但不限于表面活性剂、 张度剂、缓冲液、防腐剂、共溶剂和增粘剂。
[0046] 可采用不同的张度剂调节组合物的张力，对于眼用组合物优选调节至天然眼泪的 张力。例如，可将氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、右旋糖和/或甘露醇加入到所述组合物 中至接近生理张力。这样张度剂的量会有所不同，这取决于将要加入的特定的剂。然而，一 般而言，所述组合物将会含有足以使最终组合物具有眼科可接受的渗透度的张度剂（通常 约 150-450m0sm，优选 250-350m0sm)。