一种治疗胃病的药物兰索拉唑组合物干混悬剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，涉及一种治疗胃病的药物兰索拉唑组合物干混悬剂。
【背景技术】
[0002] 兰索拉唑于1991年12月由日本武田公司开发的具有抗酸作用的苯并咪唑类衍 生物，它作用于胃壁细胞的H+-K+-ATP酶，使壁细胞的H+不能转运到胃中去，以致胃液中 胃酸量大为减少，用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡和反流性食管炎，并用来根除幽门螺旋杆 菌。
[0003] 兰索拉唑是新型质子栗抑制剂，是奥美拉唑的升级换代产品，兰索拉唑因在吡啶 环4位侧链导入氟而且有三氟乙氧基取代基，使其生物利用度较奥美拉唑提高30%以上， 亲脂性也强于奥美拉唑，因此本品在酸性条件下可迅速地透过壁细胞膜转变为次磺酸和次 磺酰衍生物而发挥药效，对HP的抑菌活性提高为奥美拉唑的四倍。
[0004] 现有技术中公开了兰索拉唑的很多晶型，如CN1355798A中公开了兰索拉唑的无 水晶型（I型）及兰索拉唑的1.5水晶型（II型）。US2009/0018339A1中描述了兰索拉唑A 晶型及B晶型，事实上，B晶型是不稳定的，为亚稳态晶型，在一定条件下会经历固-固相转 变，形成A晶型。
[0005] CN102558154A公开了一种兰索拉唑结晶化合物，以2 Θ ±0. 2°衍射角表示的 X 射线粉末衍射图谱在 5.8°、7.5。、9.1。、11.8°、12.1。、12.8°、13.3。、15.6°、 16.7°、18.3°、20.4°、25.7°、26.8°、和 3L5° 处显示出特征衍射峰。
[0006] CN102180866A公开了兰索拉唑的M晶型和N晶型，其中M晶型的X射线粉末衍射 在衍射角度 2 Θ 为：6· 519、9· 373、9· 989、10. 548、13. 123、14. 298、14. 914、15. 642、18. 104、 18. 720、19. 672、20. 231、24. 205、25. 492、27. 899时具有特征峰；N晶型的X射线粉末衍射 在衍射角度 2 Θ 为：5· 438、7· 062、8· 230、9· 216、11· 022、11· 789、12· 610、13· 541、20· 603、 21.862、26. 242时具有特征峰。
[0007] CN1681802A公开了兰索拉唑的三种固体晶型，分别命名为D、E和F型，同时也公 开了兰索拉唑的这些固体晶型的制备方法。
[0008] CN103664889A也公开了一种兰索拉唑晶型化合物。
[0009] 兰索拉唑具有一个手性中心硫原子，因此具有两个光学异构体。研究表明（R)-构 型的兰索拉唑药效明显优于兰索拉唑消旋体，且光学活性的兰索拉唑毒副作用比消旋体 低。
[0010] 然而，根据兰索拉唑的化学结构特点，兰索拉唑在生产、存放过程中易产生如下杂 质A、杂质B和杂质E，这些微量杂质会影响药物质量。虽然上述兰索拉唑的某些晶型在一 定程度上改善了其吸湿性、溶解性或稳定性，但是本发明人在对上述某些晶型的杂质进行 考察后其结果并不理想。
[0011] 本发明人从兰索拉唑固体化学物质存在状态研究入手，经过大量的试验制备出了 一种新的兰索拉唑化合物晶体。
【发明内容】
[0012] 本发明的发明目的在于提供一种治疗胃病的药物兰索拉唑组合物干混悬剂。
[0013] 为了完成本发明的目的，采用的技术方案为： 本发明涉及一种治疗胃病的药物兰索拉唑组合物干混悬剂，所述的组合物干混悬剂由 兰索拉唑、乳糖、甘露醇、磷酸氢二钠、黄原胶、三氯蔗糖、二氧化硅制成；所述的兰索拉唑为 晶体，使用Cu-Κα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
[0014] 本发明的第一优选技术方案为：以重量份计，所述的组合物干混悬剂由0. 1-0. 2 重量份的兰索拉唑、1. 5-1. 7重量份的乳糖、1. 3-1. 5重量份的甘露醇、0. 5-0. 7重量份的磷 酸氢二钠、〇. 1-0. 2重量份的黄原胶、0. 02-0. 04重量份的三氯蔗糖、0. 05-0. 07重量份的二 氧化硅制成。
[0015] 本发明的第二优选技术方案为：以重量份计，所述的组合物干混悬剂由0. 15重量 份的兰索拉唑、1. 6重量份的乳糖、1. 4重量份的甘露醇、0. 6重量份的磷酸氢二钠、0. 15重 量份的黄原胶、〇. 03重量份的三氯蔗糖、0. 06重量份的二氧化硅制成。
[0016] 本发明的第三优选技术方案为：所述的组合物干混悬剂的制备方法包括以下步 骤： 1) 原辅料处理：用振动筛粉机将原料兰索拉唑过80目筛； 2) 称量：根据工艺处方量称量各原辅料； 3) 总混：将全部处方量的原辅料加入到三维混合机中，混合速度12r/min，开启混合机 混合45分钟； 4) 分装：将颗粒加入到颗粒包装机中分装，控制装量差异符合内控标准。
[0017] 根据兰索拉唑的化学结构特点，兰索拉唑在生产、存放过程中易产生杂质A、杂质 B和杂质E，这些微量杂质会影响药物的质量。现有技术提供的的兰索拉唑的某些晶型大多 从稳定性、吸湿性或溶解性方面进行改善，其杂质并未得到有效地控制。
[0018] 本发明人在对其进行了大量的研究后，得到了一种兰索拉唑新晶型化合物，并惊 喜地发现所述的兰索拉唑化合物不含杂质E，且杂质A和杂质B的含量显著降低，并且随着 贮存时间的延长其含量变化较小。
[0019] 进一步通过试验发现本发明所提供的兰索拉唑化合物具有较好的流动性和显著 改善的溶出度。
[0020] 本发明组合物中的兰索拉唑晶体的制备方法包括以下步骤： (1)将兰索拉唑粗品进行研磨，过60目筛，然后加入到体积为兰索拉唑重量的7倍的甲 醇中，130转/分钟搅拌10分钟； (2) 110转/分钟搅拌下加入体积为兰索拉唑重量的5倍的丙酮，同时升温至30°C ; (3) 溶液加完后，静置3小时，150转/分钟搅拌的条件下滴加0°C的体积为兰索拉唑 重量的8倍乙醚、三氯甲烷的混合溶液，乙醚、三氯甲烷的体积比为2: 3, 2h内匀速滴加完 毕； (4) 滴加完成后降温至-10°C，在95转/分钟的搅拌速率下继续搅拌3h，静置Ih析出 晶体，过滤，洗涤，真空干燥获得兰索拉唑晶体。
[0021] 现有技术的兰索拉唑由于具有较强的吸湿性，导致其流动性不好，不利于制剂过 程的操作；并且由于在水中几乎不溶，属于低溶解度、高渗透类药物，溶出速率是其吸收的 限速步骤。由于溶出速率直接影响起效的快慢、药效的强弱和维持时间，因此，提高难溶性 药物的溶出速度常常成为改善其口服生物利用度的首要步骤。本发明通过试验进一步发现 本发明所提供的兰索拉唑晶型化合物具有较好的流动性和显著改善的溶出度。
[0022] 现有技术提供的制备方法制得的兰索拉唑的某些晶型大多从稳定性、吸湿性或溶 解性方面进行改善。然而根据兰索拉唑的化学结构特点，兰索拉唑在生产、存放过程中易产 生杂质A、杂质B和杂质E，这些微量杂质会影响药物的质量，而现有技术的方法制得的兰索 拉唑的杂质A、杂质B和杂质E并未得到有效地控制。
[0023] 本发明人在对其进行了大量的研究后，得到了上述制备方法，并惊喜地发现采用 上述制备方法制得的兰索拉唑晶型化合物不含杂质E，且杂质A和杂质B的含量显著降低， 并且随着贮存时间的延长其含量变化较小。
[0024] 进一步通过试验发现本发明所提供的兰索拉唑晶型化合物具有较好的流动性和 显著改善的溶出度。
[0025] 与现有技术相比，本发明具有如下优点： 本发明提供的兰索拉唑晶型化合物不含杂质E，且杂质A和杂质B的含量显著降低，并 且随着贮存时间的延长其含量变化较小，具有优良的流动性和显著改善的溶出度，利用此 晶型化合物制成的兰索拉唑干混悬剂稳定性好，杂质含量低。
【附图说明】
[0026] 图1为本发明实施例1制备的兰索拉唑晶体使用Cu-K α射线测量得到的X-射线 粉末衍射图谱。
【具体实施方式】
[0027] 下面通过具体实施例对本发明的
【发明内容】
作进一步详细的说明，但并不因此而限 定本发明的内容。
[0028] 实施例1:兰索拉唑晶体的制备 (1) 将兰索拉唑粗品进行研磨，过60目筛，然后加入到体积为兰索拉唑重量的7倍的甲 醇中，130转/分钟搅拌10分钟； (2) 110转/分钟搅拌下加入体积为兰索拉唑重量的5倍的丙酮，同时