雷贝拉唑钠肠溶微丸胶囊及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物制剂领域，更具体地，本发明涉及一种以雷贝拉唑钠为活性成分 的肠溶微丸胶囊及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 随着经济的发展，人们生活方式的变化及生活压力越来越大，消化道溃疡的发病 率越来越高，已成为一种常见病和多发病。我国胃肠道疾病发病率为11. 43%，其中消化道 性溃疡发病率为4. 54%。雷贝拉唑钠是继奥美拉唑、兰索拉唑后的新一代苯并咪唑类化合 物，为强质子栗抑制剂多用于治疗因胃酸分泌过多导致的胃肠道疾病。
[0003] 雷贝拉唑钠在光照、热、酸、氧化等条件下均很容易降解，导致药物的颜色发生变 化，如变红、变紫、变黑等。雷贝拉唑钠需要PH大于10的条件下才会稳定，因此，做成药物 制剂需要保持含药层的碱性环境，然而，碱性的含药层不能与弱酸性的肠溶层接触，因此需 要增加一个隔离层。如果隔离层加入碱性物质，使隔离层呈碱性，就会导致碱性物质与肠溶 材料接触，影响肠溶层，导致耐酸力不合格或得使用更多的肠溶材料，增加成本，延迟雷贝 拉挫钠在小肠的释放速度。
[0004] 目前微丸包衣的技术主要包括以水为溶媒的包衣工艺和乙醇为溶媒的包衣工艺。 水为溶媒的包衣工艺，一般包衣效率高，生产成本低。乙醇为溶媒的包衣工艺，生产成本高， 相对于水不够环保，但可提高湿热敏感药物的稳定性。
[0005] 关于ACIPHEX? Sprinkle?产品的中国专利CN101208090,该药品在2013年3 月被FDA批准上市，该专利涉及苯并咪唑类化合物和乙基纤维素的主成分层包衣。由于雷 贝拉唑钠易降解，该上药层配方只能使用无水乙醇当溶媒，不能使用含水的乙醇，更不能使 用水作为溶媒，生产成本高。
[0006] 中国专利CN102652734,涉及肠溶层包占总重量的40%~80%。该包衣所用的肠 溶材料比较多，生产成本高。该专利涉及的质量评价标准释放度使用pH8. 0的介质不合理， 人体小肠环境的pH值基本在4~7,使用pH8. 0的介质评价体系不具备判断肠溶制剂在到 达小肠后快速释放的特性，目前，该制剂美国FDA收载的溶出介质为pH6. 8的磷酸缓冲液。
[0007] 中国专利CN102552159,涉及上药层未加稳定剂，实施例在上药包衣过程中，使用 80%的乙醇作为溶媒，易导致雷贝拉唑钠降解，有关物质高于标准要求。涉及的微丸释放度 选用0. 235mol/L磷酸氢二钠溶液400ml和乙醇100mL作为介质，该释放度介质含有大量的 有机溶剂，不符合人类的胃肠环境。该方法制备的微丸要在这样的条件下才能在45min时 释放度达80%以上，显而易见在体外pH6. 8磷酸缓冲液介质（无大量有机溶剂）下不能快 速的释放。
【发明内容】
[0008] 基于此，为了克服上述现有技术的缺陷，本发明提供了一种雷贝拉唑钠肠溶微丸 胶囊及其制备方法，该雷贝拉唑钠肠溶微丸胶囊质量稳定，生产成本低，在胃中酸性环境未 溶出，在小肠碱性环境能快速溶出，快速起效。
[0009] 为了实现上述发明目的，本发明采取了以下技术方案：
[0010] -种雷贝拉唑钠肠溶微丸胶囊，以雷贝拉唑钠肠溶微丸总量为100%计，所述雷贝 拉唑钠肠溶微丸从内到外依次包括30 %~40 %的空白丸芯、8 %~12%的含药层、15 %~ 25%的隔离层、30%~40%的肠溶层；所述含药层包括雷贝拉唑钠、粘合剂、pH调节剂，所 述pH调节剂选自氢氧化钠、氧化镁、碳酸钠、碳酸氢钠的一种或两种。
[0011] 在其中一些实施例中，以含药层总量为100%计，所述含药层包括60~80%的雷 贝拉唑钠、10~30%的粘合剂和6~12%的pH调节剂。
[0012] 在其中一些实施例中，所述含药层包括60~80%的雷贝拉唑钠、10~25%的粘合 剂和6~10%的pH调节剂。
[0013] 在其中一些实施例中，所述粘合剂选自羟丙甲纤维素和聚维酮K30，优选为羟丙甲 基纤维素；所述pH调节剂为氢氧化钠和氧化镁。
[0014] 在其中一些实施例中，以隔离层总量为100%计，所述隔离层包含10~30%的阻 滞剂、40~60%的粘合剂和25~45%的抗粘剂。
[0015] 在其中一些实施例中，所述隔离层包含15~20%的阻滞剂、50~60%的粘合剂、 和30~40 %的抗粘剂。
[0016] 在其中一些实施例中，所述阻滞剂选自乙基纤维素和甲基纤维素，优选为乙基纤 维素；所述粘合剂选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和聚维酮，优选为羟丙基纤维素； 抗粘剂选自滑石粉、硬脂酸镁和二氧化硅，优选为硬脂酸镁。
[0017] 在其中一些实施例中，以肠溶层总量为100 %计，所述肠溶层包括70~80 %的肠 溶材料、3~10%的增塑剂和15~30%的抗粘剂。
[0018] 在其中一些实施例中，所述肠溶层包括72~78 %的肠溶材料、6~8 %的增塑剂和 20~25 %的抗粘剂。
[0019] 在其中一些实施例中，所述肠溶材料选自羟丙基纤维素邻苯二甲酸酯和甲基丙烯 酸共聚物，优选为甲基丙烯酸共聚物；所述增塑剂选自柠檬酸三乙酯和柠檬酸三丁酯，优选 柠檬酸三乙酯；所述抗粘剂选自单双硬脂酸甘油酯、滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶的一种或 两种，优选为单双硬脂酸甘油酯和滑石粉。
[0020] 在其中一些实施例中，所述空白丸芯的大小为30~40目，优选为30~35目，所述 空白丸芯为糖丸或微晶纤维素丸，优选为糖丸，糖丸由蔗糖和淀粉按照一定比例制备而成。
[0021] 本发明还提供了上述雷贝拉唑钠肠溶微丸胶囊的制备方法，肠溶微丸采取了隔离 层用流化床水性溶剂上药，隔离层及肠溶层则采用用醇性溶剂包衣，具体技术方案如下：
[0022] -种雷贝拉唑钠肠溶微丸胶囊的制备方法，包括以下步骤：
[0023] A.含药层微丸的制备
[0024] 称取粘合剂，加入适当的纯化水中搅拌溶解，取适量纯化水加入pH调节剂，乳化 分散，并加入到粘合剂溶液中，缓慢加入雷贝拉唑钠，搅拌溶解，即得含药层包衣液；将空白 糖丸置流化床中进行包衣，风机频率16~20Hz、进风温度40~50°C、物料温度30~40°C、 雾化压力16~0· 20MPa，包衣液喷完后，干燥2~5min，即得含药层微丸。
[0025] B.隔离层微丸的制备
[0026] 称取适量浓度90% (V/V)以上的乙醇，缓慢加入阻滞剂、粘合剂搅拌溶解；取适量 有机溶剂加入抗粘剂，乳化3~5min，并加入到上述溶液中，即得隔离层包衣液；将含药层 丸芯置流化床中进行包衣，风机频率18~22Hz、进风温度40~50 °C、物料温度25~40 °C、 雾化压力〇. 28~0. 36MPa，包衣液喷完后，干燥10~15min，即得隔离层微丸。
[0027] C.肠溶层微丸的制备
[0028] 称取适量的浓度90% (V/V)以上的乙醇，加入增塑剂、肠溶材料搅拌溶解；取适量 有机溶剂加入抗粘剂，乳化8~lOmin，并加入上述溶液中，即得肠溶层包衣液；将隔离层微 丸置流化床中进行包衣，风机频率19~25Hz、进风温度40~50°C、物料温度25~40°C、雾 化压力0. 28~0. 36MPa，包衣液喷完后，干燥10~15min，即得雷贝拉唑钠肠溶微丸。
[0029] D.肠溶微丸胶囊制备
[0030] 取雷贝拉唑钠肠溶微丸，按装量要求装于胶囊中，即得雷贝拉唑钠肠溶微丸胶囊。
[0031] 与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
[0032] (1)、本发明的雷贝拉唑钠肠溶微丸胶囊的含药层使用了 pH调节剂，保持了含药 层的碱性环境，从而使雷贝拉唑钠能够在pH值大于10的条件下稳定；在含药层和肠溶层之 间设置了隔离层，阻滞了碱性的含药层与弱酸性的肠溶层接触，把药物与呈酸性的肠溶材 料隔离开，提高了药物的稳定性；因此，本发明方法制备的雷贝拉唑钠肠溶微丸胶囊具有优 越的稳定性。
[0033] (2)、本发明的雷贝拉唑钠肠溶微丸胶囊的肠溶层使用了非水溶性增塑剂，明显提 高了肠溶层的耐酸力，使得本发明的雷贝拉唑钠肠溶微丸胶囊具有优越的耐酸力。
[0034] (3)、本发明的雷贝拉唑钠肠溶微丸胶囊采用溶出度测定法（中国药典2010版二 部附录XC第二法）装置，在转速为每分钟60转，pH6. 8介质中（0. lmol/L盐酸溶液750ml 与0. 2mol/L磷酸盐溶液250ml混合制得）快速释放，30分钟释放度达80%以上，与原研产 品ACIPHEX? SprinkleTM的微丸胶囊具有一致的药品质量属性，能够确保药品的质量稳 定。
[0035] (4)本发明的雷贝拉唑钠肠溶微丸胶囊肠溶微丸上药层用水性溶剂，隔离层及肠 溶层采用浓度90% (V/