一种提高溶出的抗真菌组合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及提高溶出的包含泊沙康唑的抗真菌组合物及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 泊沙康唑是具有抗真菌作用的唑类化合物。美国专利N0。5, 703, 079 (1997年12 月30日颁发）和相关专利5, 661，151中描述了该化合物及其合成。2003年3月20日公开 的美国专利申请NO. 2003/0055067中描述了包含稳定结晶形式的悬浮液的药物制剂（可作 为Noxafil?购得）及其制备方法。
[0003] 含结晶形式的泊沙康唑的悬浮液在美国和欧洲已经作为Noxafil?被批准用于口 服治疗侵入性真菌感染，用于预防患者侵袭性曲霉菌和念珠菌，适用于由于严重免疫功能 低下而易感染的患者，如造血干细胞移植（HSCT)受者的移植物抗宿主病（GVHD)患者或那 些由于化疗导致长期嗜中性白血球减少症的恶性血液病患者。
[0004] 适用于制备口服固体剂型的包含泊沙康唑的固体组合物如今依然受制于泊沙 康唑游离碱化合物的差可溶性。在参考资料中如Peter G. Welling(Pharmacokinetics， Processes and Mathematics, American Chemical Society, Washington DC, ACS Monographl85,1986,第57页）指出溶液和混悬剂产生的生物利用度一般比胶囊或片剂更 令人满意。因此目前关于泊沙康唑的制剂研究主要均以液体制剂形式体现，同时需要主 药保持非常小的粒径以保证合理溶出。如公开号为CN1988887A的专利公开的包含泊沙 康唑的注射用药物混悬剂，泊沙康唑粒度分布的中位值在约1.2至4. 5微米之间。专利 USN0. 2003/0055067中Noxafil?泊沙康唑的悬浮液中主药是以1200nm-1600nm粒径形式体 现。
【发明内容】
：
[0005] 本发明提供了一种含泊沙康唑的药物组合物，该组合物能够显著提高泊沙康唑体 外溶出的效果，解决了目前泊沙康唑组合物存在的泊沙康唑的可溶性差的问题。
[0006] 所述的药物组合物包含：
[0007] (1)含有以下结构的抗真菌物泊沙康唑，或其药学可接受盐或酯，或其立体异构体 或不同的晶型（以下简称本发明的抗真菌化合物，本发明的化合物）：
[0008]
[0009] (2)乙烯类聚合物，优选聚乙烯吡咯烷酮（PVP)或其衍生物，所述衍生物例如交联 聚维酮；
[0010] (3)或其他药学上的赋形剂。
[0011] 赋形剂指本领域技术人员已知的例如：崩解剂、粘合剂、润滑剂、助流剂和着色剂。 该药用组合物也可以制成其他适当的剂型。
[0012] 在研究过程中我们发现将本发明的抗真菌化合物与聚乙烯吡咯烷酮（PVP)及其 衍生物共同处理后能够显著提高抗真菌化合物的体外溶出。制备方法为将本发明的化合物 与PVP类物质用溶媒溶解后直接处理或是与其他辅料混合后制成颗粒、胶囊、片剂、干混悬 剂等其他制剂。
[0013] 在一个实施方案中，本发明涉及包含下列物质的药用组合物
[0014] (1)：
[0015] 约1 % -75% (重量）的抗真菌化合物泊沙康唑，或其药学可接受盐或酯，或其立 体异构体或不同的晶型；
[0016] 约15% -95% (重量）的聚乙烯吡咯烷酮或其衍生物；
[0017] 在另一个实施例方案中，本发明涉及包含下列物质的药用组合物
[0018] (2)：
[0019] 约1 % -75% (重量）的抗真菌化合物泊沙康唑，或其药学可接受盐或酯，或其立 体异构体或不同的晶型；
[0020] 约15% -95% (重量）的聚乙烯吡咯烷酮或其衍生物；
[0021] 约1% -80% (重量）的赋形剂。
[0022] (3)：
[0023] 约1% -75% (重量）的抗真菌化合物泊沙康唑；
[0024] 约15% -95% (重量）的聚乙烯吡咯烷酮；
[0025] 约1% -80% (重量）的赋形剂。
[0026] 本申请中，泊沙康唑类药物与聚乙烯吡咯烷酮是以I : 1至大约1 : 20的比率制 备成药物组合物。
[0027] 本发明中所述的泊沙康唑类化合物的药物组合物能够提供抗真菌化合物的药用 组合物的优点，该组合物可以容易地制成具有有效抗真菌活性和/或生物利用度的非水溶 液或干燥剂型，例如粉剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂。其制备方法包括以下几种 ：
[0028] 方法一：将泊沙康唑与聚乙烯吡咯烷酮用二氯己烷或氯仿或二者的混合溶剂按照 一定比例溶解，置于烘箱或者真空干燥箱干燥，将干燥物直接处理成颗粒或粉末，分装制备 成制剂。
[0029] 方法二：将泊沙康唑与聚乙烯吡咯烷酮用二氯己烷或氯仿或二者的混合溶剂按照 一定比例溶解，置于烘箱或者真空干燥箱干燥，将干燥物直接处理成颗粒或粉末后与其他 辅料直接混合或制粒，分装制备成制剂；
[0030] 方法三：将泊沙康唑与聚乙烯吡咯烷酮用二氯己烷或氯仿或二者的混合溶剂按照 一定比例溶解，用流化喷雾的方式，直接制粒或与其他辅料喷雾制成颗粒后，分装制备成制 剂；
[0031] 方法四：将泊沙康唑与聚乙烯吡咯烷酮用二氯己烷或氯仿或二者的混合溶剂溶解 后将?谷液直接加入其他辅料混粉中制粒后，分装制备成制剂。
[0032] 采用以上方法可将泊沙康唑制备成粉剂、颗粒剂、胶囊剂、干混悬剂、片剂等其他 固体制剂，生产上易操作、分装方便、携带、运输方便，解决了液体制剂不易携带运输的问 题。
[0033] 本发明所制备的泊沙康唑类化合物的药物组合物，通过将本发明的抗真菌化合物 与高分子用有机溶剂共同溶解，解决了抗真菌药物体外溶出较低的缺点。
[0034] 已知的参考资料例如 Peter G. Willing (Pharmacokinetics，Processes and Mathematics, American Chemical Society, ffashingtion DC, ACS Monographl85, 1986,第57页）指出溶液和混悬剂产生的生物利用度一般比胶囊或片剂更令人满意。 J. G. Nairn(Remington, s Pharmaceutical Sciences,第 18 版，1990,Mach Publishing Co., 第83章，第1519页）也指出因为药物时在溶解状态下被吸收，所以一般发现口服剂型的吸 收率按下列顺序降低：水溶液〉水混悬液〉胶囊或片剂。
[0035] 专利NO. 2003/0055067中Noxafil?:泊沙康唑的悬浮液中主药是以1200nm-1600nm 粒径形式体现。在制备制剂的过程中需要将泊沙康唑通过微粉化的途径而达到较小粒径以 保证一定的溶出度。经过实际研究，未微粉化的原料通过本申请中的方法制备得到的固体 制剂与上市品Noxafil?泊沙康唑混悬剂通过相同的溶出方法对比测定，令人意外的发现自 制品的溶出明显要高于上市品，上市品在45min溶出度约为72 %，而本申请中制得的固体 制剂在45min溶出度能够达到90%以上。
【附图说明】
[0036] 图1为实施例1制备的样品与上市品溶出曲线比较。
[0037] 图2为实施例5制备的样品与上市品溶出曲线比较。
【具体实施方式】
[0038] 以下实施例描述含有本发明所制备的泊沙康唑药物组合物及其与上市品体外溶 出的对比，但是它们不作为对本发明的限制。
[0039] 实施例1.颗粒组合物及其制备方法
[0040] 所述颗粒组合物的组成如下：
[0041]
[0042] 实施例1颗粒组合物的制备方法：称取泊沙康唑，聚乙烯吡咯烷酮K30,置于适当 的容器中，加入5ml二氯甲烷使容器中的物质完全溶解，将容器置于减压干燥器中45-50°C 过夜干燥使二氯甲烷基本挥发完全，取出样品，过30目筛制粒得到颗粒剂。
[0043] 实施例2.颗粒组合物的制备
[0044]
[0045] 实施例2颗粒组合物的制备方法：称取泊沙康唑，聚乙烯吡咯烷酮K30,置于适当 的容器中，加入80ml二氯甲烷使容器中的物质完全溶解，称取一水乳糖、甘露醇、蔗糖、艾 维素混合均匀后转移至合适的容器中，将上述溶液加至混合的物料中混合均匀制备软材， 过30目筛制备颗粒，将所得颗粒置于减压干燥器中45-50°C过夜干燥使二氯甲烷基本挥发 完全，取出样品，过30目筛整粒得到颗粒剂。
[0046] 实施例3.颗粒组合物及其制备
[0047]
[0048] 实施例3颗粒组合物的制备方法：称取泊沙康唑，聚乙烯吡咯烷酮K30,黄原胶置 于适当的容器中，加入100mL二氯甲烷搅拌3分钟（min)使容器中的物质完全溶解，