二缩水甘油醚衍生物治疗剂和它们的使用方法
【专利说明】
[0001] 本申请是申请日为2009年7月2日、发明名称为"二缩水甘油醚衍生物治疗剂和 它们的使用方法"的中国专利申请No. 200980125734. X的分案申请。
[0002] 对相关申请的交叉引用
[0003] 本申请要求于2008年7月2日提交的标题为"小分子治疗剂和它们的使用方法" 的美国临时专利申请系列号61/129, 537的权益，该美国临时专利申请通过引用完整地结 合于此。
[0004] 关于联邦资助研究的声明
[0005] 本发明部分是在政府资助下完成的，政府资助许可号为 W81XWH-05-1-0058(PC040768)，由美国陆军医学研究与装备司令部授予。政府在本发明中 具有某些权利。
技术领域
[0006] 本发明涉及治疗剂，它们治疗各种适应证的应用和方法，所述适应证包括各种癌 症。具体地，本发明涉及癌症的疗法和治疗方法，所述癌症如前列腺癌，包括所有阶段和雄 激素依赖性、雄激素-敏感型和非雄激素依赖性（也称为激素难治型，抗去势型，抗去雄激 素型，抗去除雄激素型，非雄激素缺失依赖性，去势-复发型，抗雄激素-复发型）。
【背景技术】
[0007] 雄激素通过雄激素受体（AR)介导它们的作用。雄激素在广泛的发育和生理 反应中发挥作用并且参与男性性分化，精子发生，和男性促性腺激素调节（R. K. Ross，G. A. Coetzee, C. L. Pearce, J. K. Reichardt, P. Bretsky, L. N. Kolonel, B. E. Henderson, E. Lander，D.Altshuler&G.Daley，Eur Urol(欧洲泌尿学）35,355-361 (1999); A. A. Thomson，Reproduction(生殖）121,187-195 (2001) ;N.Tanji，K. Aoki&M. Yokoyama, Arch Androl (男科学档案）47, 1-7(2001))。数条证据显示雄激素与前列腺癌 发生相关。首先，雄激素在啮齿动物中诱导前列腺癌发生（R.L.Noble，Cancer Res(癌 症研究）37, 1929-1933(1977) ;R.L. Noble, 0ncology(肿瘤学）34,138-141 (1977))， 并且以促蛋白合成类固醇形式接受雄激素的男性具有更高的前列腺癌发病率 (J.T.Roberts&D.M. Essenhigh，Lancet (柳叶刀）2,742(1986) ;J.A. Jackson, J. Waxman&A.M.Spiekerman，Arch Intern Med(内科档案）149,2365-2366(1989); P. D. Guinan, ff. Sadoughi, H. Alsheik, R. J. Ablin, D. Alrenga&I. M. Bush, Am J Surg(美 国外科杂志）131，599-600(1976))。第二，如果人或动物在青春期之前阉割，则不会发 展前列腺癌（J.D.Wilson&C. Roehrborn, J Clin Endocrinol Metab(临床内分泌代谢 杂志）84, 4324-4331(1999) ;G. Wilding, Cancer Surv(癌症研究）14, 113-130(1992)) 〇 成年男性的去势导致前列腺退化和前列腺上皮细胞凋亡，而没有引发对其它男性外 部生殖器的影响（Ε· M. Bruckheimer&N. Kyprianou, Cell Tissue Res (细胞组织研 究）301，153-162 (2000) J. Τ· Isaacs, Prostate (前列腺）5, 545-557 (1984))。这种对于雄 激素的依赖性提供了用化学或外科去势（雄激素去除（ablation))治疗前列腺癌的理论基 础。
[0008] 雄激素还在女性癌症中发挥作用。一个实例是卵巢癌，其中升高水平的雄激素与 发展卵巢癌的增加风险相关（K. J. Helzlsouer, A. J. Alberg, G. B. Gordon, C. Longcope, T. L. Bush, S. C. Hoffman&G. ff. Comstock, JAMA274, 1926-1930 (1995) ；R. J. Edmondson, J. M. Monaghan&B. R. Davies, Br J Cancer (英国癌症杂志）86, 879-885 (2002))。已 经在大多数卵巢癌中检测到AR(H. A. Risch, J Natl Cancer Inst (国家癌症研究 所杂志）90, 1774-1786 (1998) ;B.R.Rao&B.J. Slotman, Endocr Rev(内分泌学综 述）12, 14-26 (1991) ;G. M. Clinton&W. Hua, Crit Rev Oncol Hematol (肿瘤血液学文献评 论）25, 1-9(1997)),而雌激素受体-a (ERa)和孕酮受体在少于50%的卵巢肿瘤中检测到。
[0009] 对于晚期前列腺癌而言唯一可用的有效治疗是撤回雄激素，雄激素对于前列腺上 皮细胞的存活是关键性的。雄激素去除治疗导致肿瘤负荷的暂时减轻，伴随着血清前列 腺特异性抗原（PSA)的减少。不幸地是，前列腺癌可以最终在缺乏雄激素的情况下再次 生长（雄激素独立型疾病）（Huber等，1987Scand J. Urol Nephrol. (Scand泌尿肾脏学杂 志）104, 33-39)。雄激素独立型疾病在生物化学上的特征在于在症状发生前血清PSA效价 升高（Miller等1992J. Urol.(泌尿学杂志）147, 956-961)。一旦该疾病变成雄激素独立 型，大多数患者在两年内死于他们的疾病。
[0010] AR具有清楚的功能结构域，包括羧基末端配体结合结构域（LBD)，包括两个锌指 基序的DNA结合结构域（DBD)，和含有一个或多个转录激活结构域的N-末端结构域（NTD)。 雄激素（配体）与AR的LBD的结合导致其活化，使得该受体可以有效地与"正常"雄激 素调苄基因（如PSA)的启动子和增强子区域上的它的特异性DNA共有位点（命名为雄 激素应答元件（ARE))结合，以引发转录。在缺乏雄激素的情况下，通过刺激依赖于cAMP 的蛋白激酶（PKA)途径，用白介素-6(IL-6)和通过各种生长因子，可以激活AR(Culig等 1994Cancer Res.(癌症研究）54, 5474-5478 ;Nazareth 等 1996J. Biol. Chem.(生物化学 杂志）271，19900-19907 ;Sadarl999J. Biol. Chem.(生物化学杂志）274, 7777-7783 ;Ueda 等 2002A J. Biol. Chem.(生物化学杂志）277, 7076-7085 ;且 Ueda 等 2002B J. Biol. Chem. (生物化学杂志）277, 38087-38094)。已经表明AR的非配体依赖性转化的机制涉及：1)增 加的核AR蛋白，提示核易位；2)增加的AR/ARE复合物形成；和3)AR-NTD(Sadar 1999J. Biol. Chem.(生物化学杂志）274, 7777-7783 ;Ueda 等 2002A J. Biol. Chem.(生物化学杂 志）277, 7076-7085 ;且 Ueda 等 2002B J. Biol. Chem.(生物化学杂志）277, 38087-38094)。 在雄激素独立型疾病中，AR可以在缺乏睾丸雄激素的情况下通过备选的信号转导途径 活化，这与以下发现一致：核AR蛋白存在于继发性前列腺癌症肿瘤中（Kim等2002Am. J. Pathol.(美国病理学杂志）160,219-226 ;和 van der Kwast 等 1991Inter.J. Cancer (国 际癌症杂志）48, 189-193)。
[0011] 可用的AR抑制剂包括非留类抗雄激素药，如比卡鲁胺（Casodex?)，尼鲁米特，和 氟他米特，和留类抗雄激素药，醋酸环丙孕酮。这些抗雄激素药靶向AR的LBD并且推测主要 由于亲和力差和突变而失效，所述突变导致AR被这些相同的抗雄激素药活化（Taplin，M. E., Bubley, G. J. , Kom Y. J. , Small E. J. , Uptonm Μ. , Rajeshkumarm Β. , Balkm S. Ρ. , Cancer Res.(癌症研究），59, 2511-2515(1999))。这些抗雄激素药对于最近发现的AR剪接变体也 没有作用，所述AR剪接变体缺乏配体结合结构域（LBD)而导致组成型活性的受体，其促进 雄激素独立型前列腺癌的进展（Dehm SM, Schmidt LJ, Heemers HV, Vessella RL, Tindall DJ·，Cancer Res(癌症研究）68, 5469-77, 2008 ;Guo Z，Yang X，Sun F，Jiang R，Linn DE, Chen H, Chen H, Kong X, Melamed J, Tepper CG, Kung HJ, Brodie AM, Edwards J, Qiu Y.，Cancer Res.(癌症研究）69, 2305-13, 2009) 〇
[0012] 常规治疗集中在AR通过其C-末端结构域的雄激素依赖性活化。最近开 发针对AR的拮抗剂的研究集中在该C-末端，并且具体地：1)变构袋和AF-2活性 (EstSbanez-PerpiM 等 2007, PNAS 104,16074-16079) ;2)计算机（in silico) "药物 转用（repurposing)"程序，用于鉴定非甾类诘抗剂（Bisson等2007, PNAS 104, 11927 -11932);和辅激活物或辅阻遏物相互作用（Chang等2005, Mol Endocrinology (分子 内分泌学）19, 2478-2490 ;Hur等2004, PLoS Biol (公共科学图书馆，生物学）2, E274 ; Est0banez-Perpifid 等 2005, JBC(生物化学杂志）280,8060-8068 ;He 等 2004, Mol Cell (分子细胞）16, 425-438)。
[0013] AR-NTD也是药物开发的靶标（例如WO 2000/001813)，因为NTD在缺乏雄激素的情 况下在AR活化中发挥作用（Sadar，M. D. 1999J. Biol. Chem(生物化学杂志）274, 7777-7783 ; Sadar MD 等 1999Endocr Relat Cancer.(内分泌相关癌症）6,487-502 ;Ueda 等 2002J. Bioh Chem.(生物化学杂志）277, 7076-7085 ;Ueda 2002J. Biol. Chem.(生物化学杂 志）277, 38087-38094 ;Blaszczyk 等 2004Clin Cancer Res.(临床癌症研究）10, 1860-9 ; Dehm 等 2006J Biol Chem.(生物化学杂志）28,27882-93 !Gregory 等 2004J Biol Chem. (生物化学杂志）279, 7119-30)。AR-NTD在前列腺癌的激素进展中是重要的，如通过 施用诱饵分子所显示（Quayle等2007，Proc Natl Acad Sci U S A.(美国科学院院 报）104, 1331-1336)。
[0014] 尽管AR C-末端LBD的晶体结构已经得到解析，但是NTD的晶体结构还未解析， 这是因为它在溶液中具有高柔性和内在无序性（Reid等2002J. Biol. Chem.(生物化学 杂志）277,20079-20086)，由此阻碍了虚拟对接药物开发方法（virtual docking drug discovery approaches)〇
[0015] 发明概述
[0016] 本发明部分是基于以下偶然发现，即本文所述的化合物调节雄激素受体（AR)活 性。具体地，本文鉴定的化合物显示对AR N-末端结构域（NTD)反式激活的抑制，这可以用 于阻断在存在和缺乏雄激素的情况下体内肿瘤生长。该发现是特别偶然的，因为最初筛选 海洋无脊椎动物提取物，测试它们抑制AR NTD反式激活至少50%，最初筛选鉴定的一些化 合物据测定具有与BADGE (双酚A二缩水甘油醚）的结构类似性。与BADGE的类似性提示 这些化合物最可能是工业来源的和被海绵从污染海水中生物积累。因此，由于Badge化合 物的已知活性，所以本申请的BADGE衍生物极不可能已经在任何其它情形中在测定中筛选 过。
[0017] 本文所述的化合物可以用于体内或体外研究应用（即非临床），以研究孤儿受体 和核受体（包括类固醇受体如雄激素受体）的机制。此外，使用重组蛋白、保持在培养物中 的细胞、和/或动物模型，这些化合物可以单独地使用或者作为试剂盒的一部分，用于体内 或体外研究以调查信号转导途径和/或孤儿受体和核受体的激活。
[0018] 本发明还部分基于以下出人意料的发现，即本文所述的化合物也可以用于调节体 内或体外雄激素受体活性，用于研究和治疗应用。这些化合物可以以有效量使用，以便可以 调节雄激素受体活性。雄激素受体可以是哺乳动物的。备选地，雄激素受体可以是人的。具 体地，这些化合物可以用于抑制AR N-末端结构域（NTD)的反式激活。这些化合物的调节 活性可以用于体内或体外模型以研究至少一种下列适应证：前列腺癌，乳腺癌，卵巢癌，子 宫内膜癌，脱发，痤疮，多毛症，卵巢囊肿，多囊卵巢病，性早熟，和年龄相关的黄斑变性。此 外，化合物的调节活性可以用于治疗至少一种下列适应证：前列腺癌，乳腺癌，卵巢癌，子宫 内膜癌，脱发，痤疮，多毛症，卵巢囊肿，多囊卵巢病，性早熟（睾丸中毒（testoxicosis))， 和年龄相关的黄斑变性。治疗的适应证可以是前列腺癌。前列腺癌可以是雄激素非依赖性 前列腺癌。前列腺癌可以是雄激素依赖性前列腺癌。
[0019] 按照一个实施方案，提供具有式I结构的化合物用于调节雄激素受体（AR)活性的 应用，
[0020]
[0021] 其中，J可以是H或选自表1的结构部分；L可以是0, S，NH，NG，N+H2，或N+HG ; X 可以是 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2Cl, CHCl2, CCl3, CH2Br, CHBr2, CBr3, CH2I, CHI2, CI3, CH2O J"，，G, CH2OG, CH2OGOG^ ,GOG，，GOG，0G" ,CH2SG, CH2NH2, CH2NHG,或 CH2NG2;Q 可以是 G, 0, CH2, CHG, CG2, S, NH 或 NG ;每个 Z 可以独立地是 N, CH, CF, CCl, CBr, Cl, COH, CG, COG, CNH2 ，〇順6,0如2,0)503!1，0^03!12;056,05(?，或050 26;1?1和1?2可以每个独立地是!1，或支链或直 链的、取代或未取代的C 1-C1。烷基，或一起形成取代或未取代的饱和芳环或非芳环C 3-(；。烷 基；每个G G'和G"可以独立地是支链、直链的，或芳环或非芳环的，取代或未取代的饱 和或不饱和C1-C1。烷基；R 3可以是H，支链、直链、取代或未取代的C ^C1。烷基，
[0022]
[0023] J'可以是H或选自表1的结构部分；L'可以是0，S，NH，NG，N+H 2，或N+HG;每 个 Z '可以独立地是 N, CH, CF, CCl，CBr, Cl, COH, CG, COG, CNH2, CNHG, CNG2, COSO3H, COPO3H2; CSG, CS0G,或 CSO2G ;Q，可以是 G, 0, CH2, CHG, CG2, S, NH 或 NG ;X，可以是 H, CH3, CH2F, CHF2, C F3, CH2CljCHCl2, CCl3, CH2Br, CHBr2, CBr3, CH2I1CHI2, CI3, CH2OJ^ r , G, CH2OG, CH2OGOGr ,GOGr , GOG，OG" ,CH2SG, CH2NH2, CH2NHG, CH2NG2,或
[0024]
[0025] Ru和R~可以每个独立地是H，或支链、直链、取代或未取代的C1-C 1。烷基，或 一起形成取代或未取代的饱和芳环或非芳环^义。烷基；每个J"和J"'可以独立地 是!1或选自表1的结构部分山"可以是0,5，順，如，矿!12，或矿邪；每个2"可以独立地是 N，CH，CF, CCl，CBr，Cl, COH，CG，COG, CNH2, CNHG，CNG2, COSO3H, COPO3H2;CSG，CS0G，或 CSO 2G ; Q "可以是 G, 0, CH2, CHG, CG2, S, NH 或 NG ;且 X "可以是 Η, CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2Cl, CHCl2, CCl3, CH2Br, CHBr2, CBr3, CH2I, CHI2, CI3, CH2OJ^ r , G, CH2OG, CH2OGOGr ,GOG，，GOG，OG" ,CH2 SG, CH2NH2, CH2NHG,或CH2NG2;其中任选的取代基（如果存在）可以选自以下组成的组：氧 代（即=0)，0J" C00H, R, OH, OR, F, Cl, Br, I, NH2, NHR, NR2, CN, SH, SR, SO3H, SO3R, SO2R, OS O3R，和NO2，其中R可以是未取代的C1-C1。烷基。备选地，所述应用可以是用于制备调节雄 激素受体（AR)的药物。
[0026] 按照另一个实施方案，提供一种药物组合物，其包含具有以上示出的式I结构的 化合物和药用赋形剂。
[0027] 按照另一个实施方案，提供一种调节AR活性的方法，所述方法包括：向哺乳动物 细胞施用具有以上示出的式I结构的化合物。
[0028] 雄激素受体（AR)活性的调节可以是在哺乳动物细胞中。雄激素受体（AR)活性的 调节可以是在哺乳动物中。所述哺乳动物可以是人。
[0029] 备选地，所述施用可以是针对哺乳动物。所述施用可以是针对需要该施用的哺乳 动物，并且是以有效量施用，以治疗至少一种选自以下组成的组的适应证：前列腺癌，乳腺 癌，卵巢癌，子宫内膜癌，脱发，痤疮，多毛症，卵巢囊肿，多囊卵巢病，性早熟，和年龄相关的 黄斑变性。
[0030] 每个X，X'和 X"可以独立地是 H, CH3, CH2F, CH2Cl, CH2Br, CH2I, CH2OJ"，，CH2OG, C H20G0G，，GOG，，GOG，0G" , CH2SG, CH2NH2, CH2NHG,或 CH2NG2。每个Z, Z',和 Z"可以独立 地是 N, CH, CF, CCl, CBr, CI 或 COH。R3可以是
[0031]
[0032] 每个 Z, Z，和 Z "可以独立地是 N, CH, CF, CCl, CBr, Cl, COH, CNH2, COSO3H,或 COPO3H2。每个 Z, 和 Z"可以独立地是 N, CH, CF, CCl, CBr, Cl,或 C0H。每个 Z, 和 Z" 可以独立地是CH, CF, CCl, CBr,或CI。每个Z, 和Z"可以独立地是CH, CC1,或CBr。每 个Ζ,Ζ'，和Z"可以是CH。
[0033] 每个 Q，和 Q "可以是 G，0, CH2, CHG，S，或 NH。每个 Q，和 Q "可以是 0, CH2, S， 或NH。每个QW和Q"可以是0, CH2，或NH。每个QW和Q"可以是0,或CH2。每个 和Q"可以是0。每个和Q"可以是G，0，CHG，或NH。每个和Q"可以是 G，0,或CHG。每个和Q"可以是G，或0。
[0034] 每个R1，R1 '，R2和R~可以独立地是H，或支链或直链的、取代或未取代的C1-Ciq 烷基。每个R1Ju，R2和R~可以独立地是H，或支链或直链的、取代或未取代的(；-(： 9烷 基。每个R1Jw，R2和R~可以独立地是H，或支链或直链的、取代或未取代的C 1-C8烷基。 每个R1J1'，R2和R 2'可以独立地是H，或支链或直链的、取代或未取代的C1-C7烷基。每 个RU 1'，R2和R2'可以独立地是H，或支链或直链的、取代或未取代的C1-C 6烷基。每 个RU1'，R2和R2'可以独立地是H，或支链或直链的、取代或未取代的C 1-C5烷基。每 个RU1'，R2和R 2'可以独立地是H，或支链或直链的、取代或未取代的C1-C4烷基。每 个RU 1'，R2和R2'可以独立地是H，或支链或直链的、取代或未取代的C1-C 3烷基。每 个R1J1'，R2和R2'可以独立地是H，或支链或直链的、取代或未取代的C 1-C2烷基。每个 R1，!?1，，R 2和f可以是H或CH3。每个R1，!?1，，R2和f可以是CH 3。每个R1，!?1，，R2和 可以是H。
[0035] X 可以是 H，CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2Cl, CHCl2, CCl3, CH2Br, CHBr2, CBr3, CH2I, CHI2, CI 3, CH2OJ^ r ,CH3OCH3, CH3OCH2CH3, G1CH2OG, CH2OGOGr ,GOGr ,GOGr OG,CH2SGjCH2NH2jCH2N HG,或 CH2NG2。X 可以是 H, CH3, CH3OCH3, CH3OCH2CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2Cl, CHCl2, CCl3, CH2Br, CHBr2, CBr3, CH2I, CHI2, CI3, CH2OJ"，，G, CH2OG, CH2NH2, CH2NHG,或 CH2NG2。X 可以是 H, CH3, C H3OCH3, CH3OCH2CH3, CH2F, CH2Cl, CH2Br, CH2I, CH2OJ" , ，CH2OG,或 CH2OGOG, 〇 X 可以是 H, CH3 ，CH3OCH3, CH3OCH2CH3, CH2F, CH2Cl, CH2Br, CH2I, CH2OJ"，，或 CH20G。X 可以是 H, CH3, CH3OCH3, CH3OCH2CH 3, CH2F, CH2Cl, CH2Br, CH2I,或 CH2OJ" , 〇 X 可以是 H，CH3, CH3OCH3, CH3OCH2CH3, CH2F ，CH2Cl, CH2Br,或 CH2I0 X 可以是 CH3, CH3OCH2CH3, CH2Cl, CH2F, CH CH2O (异丙基）。X 可以是 CH3, CH2Cl, CH2F, CH2I, CH2Br, CH2OH, CH3OCH2CH3,或 CH20CH3。X 可以是 CH3, CH2Cl, CH2F, CH2I, CH2Br, CH2OH,或 CH2OCH30 X 可以是 CH3, X 可以是 CH2Cl, CH2F, CH2I,或 CH2Br。
[0036] X，可以是 Η, CH3, CH2F, CH2Cl ,CH2Br, CH2I ,CH2OJ"，，CH2OG, CH2OGOG，，GOG，， GOG，OG "，CH2SG, CH2NH2, CH2NHG,或 CH2NG2。X，可以是 Η, CH3, CH2F, CH2Cl, CH2Br, CH2I, _ CH2OJ "，，CH2OG,或 CH2OGOG，。X，可以是 CH2Cl, CH2F, CH2I, CH2Br, CH2OH, CH2OCH3, CH2 〇(异丙基），或 CH2OC2H4OC4H9O X，可以是 Η，CH3, CH3OCH3, CH3OCH2CH3, CH2F，CH2Cl, CH2Br, 或 CH2I。X' 可以是 CH3, CH3OCH2CH3, CH2Cl, CH2F, CH2I, CH2Br, CH2OH, CH2OCH3,或 CH2O (异 丙基）。X' 可以是 CH3, CH2Cl, CH2F, CH2I, CH2Br, CH2OH, CH3OCH2CH3,或 CH20CH3。X' 可以是 CH3, CH2Cl, CH2F, CH2I, CH2Br, CH2OH,或 CH20CH3。X'可以是 CH3, CH2OH, CH2OCH3,或 CH20CH2CH3。 X' 可以是 CH2Cl, CH2F, CH2I，或 CH2Br。
[0037] X"可以是 H，CH3, CH2I, CH2Cl, CH2Br, CH2F, _CH20J" , ,CH2OG 或 CH2OGOG, 〇 X"可 以是 CH2Cl, CH2F, CH2I, CH2Br, CH2OH, CH2OCH3, CH2O (异丙基），或 CH2OC2H4OC4H9O X"可以是 H， CH3, CH3OCH3, CH3OCH2CH3, CH2F，CH2Cl, CH2Br,或 CH2I0 X"可以是 CH3, CH2I, CH2Br, CH2OH, CH2OCH3,或 CH2O (异丙基）。X" 可以是 CH3, CH2Cl, CH2F, CH H，CH30CH2CH3,或 CH20CH3。X" 可以是 CH3, CH2Cl, CH2F, CH2I, CH2Br, CH2OH,或 CH20CH3。X" 可 以是 CH3, CH2OH