用于施用活性成分的盖仑氏形式的制作方法
【专利说明】用于施用活性成分的盖仑氏形式
[0001] 本发明涉及用于施用活性成分的盖仑氏形式，其允许睡眠的加速诱导和/或睡眠 障碍的治疗和/或中枢神经系统疾患（例如，癫痫发作）的即刻紧急治疗。
[0002] 特别地，本发明涉及这样的盖仑氏形式，其能够确保通过颊透粘膜途径瞬时地全 身施用活性成分，所述活性成分旨在快速地作用于中枢神经系统的受体以便促进它所施用 给的受试者的精神运动平静或快速入睡和/或旨在使在清醒期与睡眠期之间存在的失衡 再同步化。
[0003] 首要限制显现为在缩短的（例如在施用所考虑的活性成分后几分钟）期限内必需 的功效的限制。
[0004] 本发明还涉及其非常特定的组成和其各种不同的用途，这些使得能够通过利用非 常低的有效剂量的这些活性成分来获得快速的药效动力学功效。
[0005] 首先，应当回想起下列基础知识：睡眠障碍（无论它们源于作为其受害者的患者 的生理学改变还是心理学改变）在世界人口中所占的部分逐渐增长。失眠被定义为无法开 始其睡眠或者在被公认为对于健康来说得到满足的期限（即每夜6至8小时的睡眠）内维 持其睡眠。在大多数西方国家，安眠药的消费增加，然而却没有任何研究对该现象提出真正 令人信服的解释。根据罕见的可得的研究，在普通内科中所看见的人员的一半患有失眠，所 述失眠在15%至17%的病例中被定性为轻度，对于12%至17%的病例被定性为中度，和对 于19%至23%的病例被定性为重度，但是许多失眠者从未与他们的医生谈及该问题。不依 赖于可能的同病，由此所导致的昼间的、身体的、精神的和社会的功能的紊乱改变了这些受 试者的生活质量，总体而言如在慢性疾病的情况下那样。流行病学显示了在睡眠障碍与精 神障碍（抑郁、焦虑、情绪障碍、非法物质和酒精滥用）之间的正的统计学关联，以及增长 的交通事故和工伤事故的风险，尤其是由于所使用的安眠药分子的残留的效应。患有慢性 睡眠障碍的美国人的数目据估计为至少4千万，并且根据在欧洲和澳大利亚的研究，30% 的人口经历过该疾患。六个法国人中有一个抱怨其睡眠，即接近1千万人，并且在总人口中 严重失眠的患病率从10%至20%变化。随年龄而观察到睡眠混乱的加重和长期性，并且 60% -70%的安眠药消费者大于40岁。在USA，最近的一项研究已指出在三分之一的成人 中流行失眠，这造成925至1075亿美元的失眠的总年花费。此外，失眠导致较低的工作效 率：看起来好的睡眠者所度过的用于工作、研究和交流的时间为失眠者的两倍。睡眠障碍通 过医学科学充分地进行了定义和探究，并且由卫生当局概括性地作了描述：所谓轻度的失 眠涉及每周一个夜晚或更少，并且具有最小的昼间影响；所谓中度的失眠涉及每周两个或 三个夜晚，并且具有疲劳、阴郁状态、紧张、易怒类型的昼间影响；所谓重度的失眠涉及每周 四个夜晚或更多，并且具有疲劳、阴郁状态、紧张、易怒、弥散性超敏反应、专注障碍和改变 的精神运动性能类型的昼间影响。
[0006] 此外，"清醒/睡眠"节律障碍由"白天/夜晚"去同步化来诱导，所述"白天/夜 晚"去同步化在通过快速穿越许多时区而经过非常大距离的航空旅行者中经常出现。通常 被称为"jetlag"的时差效应表现为称为不对称现象的非常不稳定的睡眠，其只能逐渐地 得到改善。"清醒/睡眠"节律障碍也可以由反复的夜间职业活动来诱导。
[0007] 目前，存在众多的旨在由患者本人自我施用的药学活性成分，要么为了获得变得 容易的睡眠诱导，要么为了重建"清醒/睡眠"节律的再同步化。作用于中枢神经系统的神 经元受体或机制的活性成分的该自我施用通常通过消化道来进行。然而，这些活性成分具 有亲脂性质，并且如所有具有该化学性质的活性成分那样，当将它们引入到消化管和胃中 时，它们经历所谓的"首次消化道通过"效应，其中具有与胃环境或与肠生理学变化有关的 改变和消耗。然后，它们经历所谓的"首次肝通过"效应，其以或多或少的程度引起活性成 分代谢和/或活性成分降解，其中形成许多代谢物，这些代谢物大多数是无活性的，或其中 某些是有毒性的。
[0008] 真正生物可利用的并因而在睡眠诱导中具有活性的活性成分的量因此可以是极 其低的，并且为此将会提供实例：所施用的量的仅非常残余的一部分在那时对于产生所期 望的药理学效应来说依然是有效的。
[0009] 还知道，对于患者的疗效的开始平均出现在口服后30至45分钟，这相应于用于消 化吸收、然后代谢和最后向着中枢神经系统效应中心的血管扩散的延迟，无论这是为了诱 导睡眠还是为了使"清醒/睡眠"平衡再同步化。
[0010] 事实上，可以出现两个主要问题。
[0011] 第一个问题是，应当向患者施用足够的剂量，其中考虑了依然是零碎的消化吸收 的缓慢，和与肝脏代谢有关的消耗，然后是在机体的生物学液体、血浆、血细胞、间质液体和 细胞内液体中的稀释；通过口服途径施用的剂量在机体中的该分散同样也减小了活性成分 的有用的分子级分，其可以最终快速地和以药效动力学上足够的量到达在中枢神经系统上 的其特异性受体，以便要么诱导睡眠，要么使"清醒/睡眠"功能的去同步化再平衡。
[0012] 因此，所施用的活性成分的施用途径和尤其是施用方式以及吸收率和生物利用率 对于下列来说是决定性的：将活性成分的有用剂量在尽可能短的期限内快速分布到循环流 中，并因此允许其无延迟地作用于中枢神经系统的其效应器。
[0013] 当然，本领域技术人员知道，可注射形式是适合于递送活性成分的快速且决定性 的作用的施用形式：特别是关于诱导睡眠和减少警醒，麻醉师知道通过使用静脉内途径来 瞬时地诱导之，因此静脉内途径是一种需要非常有资格的人员和适当的监视的血管施用。
[0014] 显然的是，该静脉内施用途径不可以被鼓励用于由数十亿希望获得快速入睡的受 试者进行使用，或者相反地，用于处于"清醒/睡眠"节律去同步化的其状况也不能适合于 此类程序的受试者。而且，通过静脉内途径，由第三人来紧急治疗癫痫发作看起来是棘手 的，特别是在处于发作的儿童中。
[0015] 除了 口服和静脉内途径外，还知道另一种施用途径，即颊经粘膜途径，其使得能够 通过被动穿越颊粘膜来施用药物，然后这些分子，如果它们已被这些粘膜充分地吸收，可以 进入舌下静脉、颈静脉、右侧心脏、肺动脉并且然后抵达左侧心脏以便通过主动脉离开并分 布至动脉大循环中，如此绕过了经由口服途径施用的药物所经历的消化道通过和肝脏代 谢。
[0016] 然而，现有的颊经粘膜制剂不是令人满意的，并且依然很少被用于治疗睡眠异常， 尤其是鉴于这些活性成分由本质上在生物学液体例如唾液中不太可溶或不溶的分子构成 这一事实。因此，由于在与唾液接触时不能够溶解在其中，这些亲脂性分子通常保持处于晶 体和/或聚集体的形式，如此使得其经粘膜吸收并因此其进入大循环是不可能的；因而，它 们主要被吞咽并且经历前面所描述的与口服施用药物有关的效应。
[0017] 现有技术已经考虑到通过颊经粘膜途径来施用具有安眠活性的亲脂性活性成 分的方法，并且这些应用中的一些可以在文献W0 2008/141264、W0 2006/089082、US 2007/0248548、TO2007/123955、US2008/013929、CA2 582 007 和US2004/265239 中找 至IJ。这些文献与本发明的区别尤其在于采用了以喷雾剂形式进行施用。所述喷雾剂形式需 要使用特殊成分。这些喷雾剂形式还具有其他缺点。特别地，在颊腔中以喷雾剂形式的不 精确推进产生空气扩散和分散，其不可避免地引起所施用的剂量的重大部分（其立刻与唾 液相混合并被吞咽）的恒定消耗。另一个差异涉及本发明使用了高的乙醇含量（至少35 质量％ )，这在现有技术的文献中未预见到。因此，这些文献不能够提供通过该高的乙醇含 量而带来的技术优点。还存在其他差异。
[0018] 本发明的目标在于提供不重现上面提及的缺点的盖仑氏形式。
[0019] 本发明的目标还在于提供简化的且在动脉循环中非常快速地生物可利用的盖仑 氏形式，因为脑动脉流量是机体中最大的（按照两升血液/分钟）；以及提供通过将本发明 的溶液完全地放置在牙龈-颧沟中的特别的施用方式，该施用方式对于普通消费者来说是 可达到的并且使得能够施用精确量的活性成分，其立即变成在循环中是生物可利用的，以 便能够非常快速且有效地治疗特定的综合征例如入睡困难、睡眠不稳定障碍、"清醒/睡眠" 节律障碍或癫痫发作的那些，其中采用减少的活性成分的有用剂量，其在循环中立刻是生 物可利用的并且对于中枢神经系统的受体在药理学上立刻具有活性。这就如同这允许通过 静脉内途径进行施用，但是当然没有与之相关的技术要求，也没有感染风险，也没有材料和 专职于此的专业医疗人员的花费。
[0020] 因此，本发明的目标在于用于活性成分的颊透粘膜施用的盖仑氏形式，其允许睡 眠的加速诱导和/或睡眠障碍的治疗和/或中枢神经系统危象的治疗，所述活性成分为亲 脂性或两亲性的并且在包含35质量％至70质量％的乙醇和30质量％至65质量％的水的 含水和醇的溶液中处于稳定且完全溶解的状态，这在该含水和醇的溶液内产生所考虑的所 述活性成分的纳米结构的形成，从而促进其穿越通过血脑屏障，所述活性成分以碱和/或 盐的形式存在并且属于具有亲脂或两亲性质且分子量小于1000道尔顿的睡眠诱导剂或调 节剂的化学家族，所述活性成分选自咪唑并吡啶类家族，包括唑吡旦，环吡咯酮类家族，包 括艾司佐匹克隆，吡唑并嘧啶类家族，包括扎来普隆，苯并二氮杂#类家族，包括咪达唑仑 和溴替唑仑，H1抗组胺镇静药家族，包括多西拉敏和赛庚啶，和/或褪黑激素和褪黑激素激 动剂家族，包括褪黑激素、雷美替胺和阿戈美拉汀，所述含水和醇的溶液的体积小于或等于 2ml并且所述活性成分以小于或等于8mg的剂量存在，全部的所述活性成分穿过颊腔底部 粘膜，特别是牙龈-颧的、牙龈旁的、颧的或舌下的粘膜，以透粘膜方式被吸收。
[0021 ] 有利地，所述含水和醇的溶液包含40质量％至65质量％的乙醇和35质量％至60 质量％的水。
[0022] 有利地，所述含水和醇的溶液包含pH矫正剂。
[0023] 有利地，所述活性成分包含羰基酸官能团，所述含水和醇的溶液包含pH矫正剂和 /或螯合剂。
[0024] 优选地，所述含水和醇的溶液仅由乙醇、水和活性成分构成。如此地，活性成分在 含水和醇的溶液中的溶解允许产生平均大小为大约1纳米的纳米结构，其特别地集中在从 35°的乙醇开始建立的平衡中，所述纳米结构的最佳浓度在根据本发明的这些含水和醇的 溶液的在45°和65°之间的高乙醇度数下显示为最佳。然而，活性成分的这些纳米结构已 显示出特殊的亲和力和至少十倍于相同活性成分的静脉内溶液的血脑屏障穿越能力。
[0025] 有利地，全部的所述活性成分的透粘膜吸收以少于10秒，有利地以少于6秒实现。
[0026] 有利地，所述活性成分的分子量小于600道尔顿。
[0027] 有利地，所述活性成分的单位剂量小于5mg。
[0028] 有利地，所述含水和醇的溶液的体积小于或等于1ml。
[0029] 有利地，所述活性成分不需要任何在所述含水和醇的溶液内溶解或增溶或稳定化 的助剂。这是因为，在活性成分在所述含水和醇的溶液内不稳定的情况下，该溶液可以在其 施用前即时制备，例如借助于为此设计的装置，其允许瞬间完全溶解活性成分和然后施用 之，例如在文献FR2 939 321和FR2 930 140中所描述的装置。
[0030] "透粘膜或经粘膜途径"是指以溶解状态存在的亲脂性或两亲性分子的任何被动 穿越，这允许所述分子由于其固有的亲脂性而自发地被吸收穿过粘膜（它们也是亲脂性 的），尤其是颧的、牙龈的、牙龈旁的或舌下的粘膜，它们一起构成颊腔底部，所述颊腔底部 同时为其充当物理支持物和可以说容器。此外，这些特别的粘膜使得能够将液体放置集中 在优选的对于该应用的最佳运行来说特别适当的吸收表面上。
[0031] 活性成分的"稳定且完全溶解的状态"是指使活性成分在其溶解介质中恢复成分 子状态的溶解状态，即在具有高的乙醇度数的"水/乙醇"溶液中获得的溶解状态，这允许 活性成分的纳米结构的结构形成，所述纳米结构具有大约为1纳米的平均大小并且优先地 在血脑屏障处被吸收，所述溶解状态还防止任何不适当的重结晶的可能性。
[0032]"度数为X度醇的含水和醇的溶液"是指具有X的醇度数的溶液，所述度数相应于 该含水和醇的溶液中所包含的纯醇（100° )的体积与该溶液的总体积之间的比例。该含水 和醇的溶液的醇度数一方面随着用于形成该溶液的醇的度数和另一方面随着该溶液的"水 /醇"比而变化。例如对于100度的起始醇和50/5