地拉罗司(deferasirox)的口服制剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明是关于制造Exjade?(地拉罗司（deferasirox))药剂的组合物和技术，这 些药剂具有高载药量以潜在地减少胃排空差异，最小化食物效应，防止胃刺激，也减小剂型 的大小和递送途径以改良患者顺从性。
【背景技术】
[0002] Exjade? (地拉罗司）是来自Novartis的制剂成125mg、250mg和500mg剂量强度 的可分散片剂的市售产品。在2岁及以上患者中，每天给予一次Exjade?(地拉罗司）用于 治疗因输血造成的慢性铁过载，医务人员和临床医师将其称为输血性血铁质沉着症。
[0003] 由于Exjade? (地拉罗司）的较差溶解性，故需要高剂量来达到期望的治疗效应， 这会引起例如胃肠（GI)刺激和肾脏毒性等不期望的副作用。Exjade?(地拉罗司）的较差 溶解性也在研发医药制剂中呈现技术性难题，如自表1中所概述的溶解度曲线所见。为满 足高剂量要求且减轻药物负担，将Exjade?(地拉罗司）研发为具有约29.4%载药量的可 分散片剂。这类制剂的缺点在于，必须将片剂分散于水或适宜液体中（例如分散于橙汁或 苹果汁中）且搅拌直至获得精细悬浮液，然后进行施用。此外，可分散片剂必须在饭前至少 30分钟服用。
[0004] 表1.Exjade? (地拉罗司）溶解度概况
[0005]
[0006] 已报导患者使用当前可分散片剂的胃肠（GI)刺激。也已报导包含儿科和青少年 在内的患者的上消化道溃疡和出血。在一些患者中已观察到多发性溃疡。胃出血是当前患 者在Exjade疗法下发生的严重副作用，这是因为Exjade?(地拉罗司）的酸度和药物含量 的局部累积。因此，业内期望重新配制Exjade?(地拉罗司）可分散制剂以限制药物化合物 与胃黏膜的直接接触。业内进一步期望提供没有食物效应的高载量地拉罗司制剂，例如，呈 肠溶包衣形式或较快自胃排空的剂型的多微粒形式。此外，来自THALASSA(NTDT)安慰剂研 究组（含有Exjade?可分散片剂中的所有组份（API除外）的数据表明，市售可分散制剂中 的赋形剂可引起Exjade?的GI不良反应（AE)曲线。
[0007] 本发明阐述制造防止胃肠刺激、不具食物效应且改良患者顺从性的Exjade?(地 拉罗司）片剂的经配制组合物和相应技术。
[0008] 鉴于上文所提及的药物施用较为麻烦，也期望将当前可分散Exjade? (地拉罗司） 片剂重新配制成可吞咽（可摄取、可口服施用）片剂和药囊，其载药量增加了高达且大于每 剂量当前可分散片剂和药囊的1〇〇%，这需要较轻药物负担，同时维持等效的药物动力学曲 线，且因此达到与市售可分散Exjade?(地拉罗司）片剂相当的治疗结果。
【发明内容】
[0009] 本发明的一方面提供治疗在人类或动物体中引起过量金属（例如铁）或由人类中 的过量金属引起的疾病的片剂，包括式I的Exjade?(地拉罗司）：
[0010]
[0011] 或其药学上可接受共整丁/I介U起、里垔以4DX。王DU%的量存在，该片剂在胃 环境下具有减少的释放且在接近中性pH或处于中性pH下快速释放。
[0012] 通常，当在人类中测试时，显示较快溶解的药品将具有高得多的暴露水平。令人惊 奇的是，在当前情形下，当与具有较快溶解速率但展现显著较低暴露水平的市售可分散片 剂相比时，经配制具有较缓慢释放的Exjade? (地拉罗司）片剂显示更高得多的生物利用度 且无食物效应。业内尤其需要该新型可吞咽（可摄取、可口服施用）片剂和药囊的特征（例 如其崩解时间和溶解）以达到预期暴露水平。
[0013] 本发明的另一方面提供包括以下各项的包衣片剂：(a)地拉罗司或其药学上可接 受的盐，和（b)至少一种适于制备片剂的药学上可接受的赋形剂，其中地拉罗司或其药学 上可接受的盐是基于片剂总重量以45%至60%的量存在。这些片剂任选经肠溶包衣。
[0014] 本发明的另一方面提供包括以下各项的药囊：(a)地拉罗司或其药学上可接受的 盐，和（b)至少一种适于制备药囊的药学上可接受的赋形剂，其中地拉罗司或其药学上可 接受的盐是基于药囊总重量以45%至60%的量存在。
[0015] 本发明的另一方面提供包括以下各项的包衣地拉罗司片剂：
[0016] ⑴至少一种填充剂，其量为基于片剂总重量约10%至40%;
[0017] (ii)至少一种崩解剂，其量为基于片剂总重量约1%至10%;
[0018] (iii)至少一种黏合剂，其量为基于片剂总重量约1%至5% ;
[0019] (iv)至少一种表面活性剂，其量为基于片剂总重量约0. 0%至2% ;
[0020] (v)至少一种助流剂，其量为基于片剂总重量约0. 1%至1% ;
[0021] (vi)至少一种润滑剂，其量小于基于片剂总重量约0. 1%至2% ;和
[0022] (vii)包衣。
[0023] 本发明的另一方面提供制备如前述权利要求中任一项的包衣地拉罗司片剂的方 法，该方法包括
[0024] (i)混合地拉罗司或其药学上可接受的盐与至少一种药学上可接受的赋形剂；
[0025] (ii)在高剪切造粒机中对步骤（i)中所获得的混合物进行湿式造粒，然后干燥并 筛分以产生粒剂；
[0026] (iii)混合步骤（ii)中所获得的粒剂与至少一种药学上可接受的赋形剂以形成 混合物；
[0027] (iv)压缩步骤（iii)中所获得的混合物以形成片剂；和
[0028] (V)对片剂进行包衣。
[0029] 本发明的另一方面提供制备包衣地拉罗司片剂的方法，其包括以下步骤：
[0030] (i)混合地拉罗司或药学上可接受的盐与至少一种药学上可接受的赋形剂；
[0031] (ii)在高剪切造粒机中对步骤（i)中所获得的混合物进行湿式造粒；
[0032] (iii)挤出且滚圆步骤（ii)中所获得的湿粒剂；
[0033] (iv)干燥所挤出并滚圆的丸剂；和
[0034] (V)对丸剂进行包衣。
【附图说明】
[0035] 图1描述显示通过湿式造粒制备的包衣地拉罗司片剂的制造过程的流程图。
[0036] 图2概述来自通过湿式造粒制备的片剂的地拉罗司的溶解曲线。
[0037] 图3概述来自通过湿式造粒制备的肠溶包衣片剂的地拉罗司的溶解曲线。
[0038] 图4概述市售地拉罗司片剂以及使用湿式造粒技术制备的那些的实际药物动力 学曲线。
[0039] 图5概述由通过挤出滚圆制备的丸剂组成的地拉罗司胶囊的溶解曲线。
[0040] 图6概述由通过挤出滚圆制备的肠溶包衣丸剂组成的地拉罗司胶囊的溶解曲线。
[0041] 图7概述本发明制剂的地拉罗司平均浓度对时间曲线。
[0042] 图8概述本发明制剂的药物动力学参数AUC最终、AUCin#PC_的个体间差异。
[0043] 图9概述用于健康志愿者的本发明制剂对市售制剂的地拉罗司C_比较。
[0044] 图10概述本发明制剂对市售制剂的稳态地拉罗司C2h值对Cmax。
[0045] 图11概述第1天时本发明制剂的地拉罗司C2h对第4周时血清肌酸酐自基线的 变化％的散点图。
【具体实施方式】
[0046] Exjade?(地拉罗司）的当前市售制剂是可分散片剂。当前制剂因GI刺激问题而 需在禁食状态下服用。新型预期可吞咽（可摄取、可口服施用）地拉罗司片剂具有改良的 GI刺激AE曲线，这是因为其具有较缓慢释放曲线且从可分散制剂去除了月桂基硫酸钠和 乳糖。与当前市售Exjade?(地拉罗司）产品相比，本发明制剂考虑到患者顺从性、无食物 效应和减少的GI刺激。
[0047] 本发明提供具有在生理学pH环境下与地拉罗司相容的赋形剂与表面活性剂（例 如，泊洛沙姆（poloxamer))的独特组合的Exjade?(地拉罗司）制剂。本发明制剂也具有 某些改良的活体外特征。
[0048] 本发明方法允许且有助于高的地拉罗司载量。活性地拉罗司的湿式造粒可在高载 药量（40-80重量％ )下进行，且将其压缩成用于肠溶包衣的片剂以达到约45-60重量％、 优选56重量％的最终地拉罗司载量。
[0049] 地拉罗司的适宜剂量对于膜包衣片剂而言介于90mg至360mg范围内，尤其90mg、 180mg、360mg单位剂量；且对于填充至条形袋中的颗粒制剂而言介于100mg至400mg范围 内，尤其100mg、200mg、400mg单位剂量。施用于患者的地拉罗司剂量取决于例如以下多种 因素：患者体重、症状的严重程度和所施用任何其他药物的性质。地拉罗司的当前产品是 以三种剂量强度125mg、250mg和500mg存在于市场上。本发明提供用于制造可吞咽（可摄 取、可口服施用）地拉罗司片剂的实例性实施方式，这些片剂具有市售Exjade?(地拉罗司） 产品所对应的不同溶解曲线。根据人类临床研究，与先前市售Exjade?(地拉罗司）制剂相 比，本发明地拉罗司制剂展示较高的生物利用度。因此，相应地调节治疗剂量以达到相当的 药物动力学曲线和相似的治疗效应。总之，本发明制剂经研发具有较高的地拉罗司载量和 优异的生物利用度。降低剂量最终将改良患者顺从性。
[0050] 在实例性实施方式中，在地拉罗司可分散片剂中存在一或多种药学上可接受的赋 形剂，包含但不限于常用赋形剂：至少一种填充剂，例如乳糖、乙基纤维素、微晶纤维素；至 少一种崩解剂，例如交联聚乙稀吡咯烧酮，例如Crospovidone至少一种黏合剂，例如聚 乙烯基吡啶酮、羟丙基甲基纤维素；至少一种表面活性剂，例如月桂基硫酸钠、泊洛沙姆； 至少一种助流剂，例如胶质二氧化硅；和至少一种润滑剂，例如硬脂酸镁。
[0051] 在一个实施方式中，地拉罗司颗粒和膜包衣片剂将包含以下药典赋形剂：微晶纤 维素、聚维酮、交联聚维酮、泊洛沙姆188、胶质二氧化硅和硬脂酸镁。将Opadry包衣材料 (羟丙甲纤维素、二氧