新颖极低粘度酯化纤维素醚的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及新颖酯化纤维素醚，活性成分在此类酯化纤维素醚中的固体分散液， 以及包含此类酯化纤维素醚的液体组合物、经包覆剂型以及胶囊。
【背景技术】
[0002] 纤维素醚的酯、其用途和其制备方法在所属领域中是一般已知的。制备纤维素 醚-酯的已知方法包括使纤维素醚与脂肪族单羧酸酐或二羧酸酐或其组合反应，例如如美 国专利第4, 226, 981号和第4, 365, 060号中所述。
[0003] 各种已知酯化纤维素醚适用作医药剂型的肠溶性聚合物，如甲基纤维素邻苯二甲 酸酯、羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基纤维素丁二酸酯或羟基丙基甲基纤维素丁 二酸酯。包覆有此类聚合物的剂型避免药物在酸性环境中失活或降解或防止药物刺激胃。 美国专利第4, 365, 060号公开据称具有极佳肠溶性能的能肠溶胶囊。
[0004] 美国专利第5, 776, 501号传授水溶性纤维素醚的用法，以2重量％水溶液测定，所 述水溶性纤维素醚的粘度是3到10cp(mPa?s)。如果粘度小于3cp，那么最终所获得的用 于固体肠溶性医药制剂的涂层膜强度不足，而如果其超过l〇cp，那么在将其溶解在溶剂中 以执行取代反应时观察到的粘度变得极高。
[0005] 美国专利申请公开案第2004/0152886号公开羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯 的制造，其用以2wt. %水溶液测量粘度为3到20cp的羟基丙基甲基纤维素作为起始物质。
[0006] 国际专利申请案TO2005/115330和TO2011/159626公开羟基丙基甲基纤维素乙 酸酯丁二酸酯（HPMCAS)的制备。推荐表观粘度是2. 4到3. 6cp的HPMC作为起始物质。或 者，推荐600到60, 000道尔顿、优选地3000到50, 000道尔顿、更优选地6, 000到30, 000道 尔顿的HPMC起始物质。根据基尔里[基尔里；碳水化合物聚合物，45 (2001) 293-303 (Keary， C.M.;CarbohydratePolymers45 (2001) 293-303)，表 7 和表 8]，以 2 重量％水溶液测定， 重量平均分子量为约85到lOOkDa的HPMC的粘度是约50mPaXs。
[0007] 大量当前已知药物在水中具有低溶解性，使得需要复杂技术来制备剂型。一种已 知方法包括将此类药物与医药学上可接受的水溶性聚合物（如酯化纤维素醚）一起溶解于 任选地与水掺合的有机溶剂中，且喷雾干燥所述溶液。酯化纤维素醚旨在降低药物的结晶 度，从而使药物溶解所要的活化能减到最小，以及在药物分子周围建立亲水性条件，从而改 良药物自身的溶解性以提高其生物可用性，即，摄取后个体对其的活体内吸收。
[0008] 不利的是，已知酯化纤维素醚通常不可以有效地用于喷雾干燥操作。当将已知酯 化纤维素醚以高浓度溶解于有机溶剂中，如7到10重量％的浓度，并且将此类溶液与药物 组合并且进行喷雾干燥时，所得溶液具有高粘度，难以喷雾干燥并且往往会堵塞喷雾干燥 装置。当利用高度稀释的溶液时，必须将过高量的有机溶剂蒸发。当将酯化纤维素醚溶解 于有机溶剂中并且用于包覆目的，如锭剂包覆时，出现类似问题。
[0009] 因此，极理想的是寻找可以有效地用于喷雾干燥和包覆方法的新颖酯化纤维素 醚。尤其理想的是寻找适用于改善药物溶解性的此类新颖酯化纤维素醚。
【发明内容】
[0010] 本发明的一个方面为酯化纤维素醚，其包含⑴脂肪族单价酰基；或（ii) 式-C(0)-R-C00A的基团，其中R为二价脂肪族或芳香族烃基并且A为氢或阳离子；或（iii) 脂肪族单价酰基和式-C(0)-R-C00A的基团的组合，其中所述酯化纤维素醚具有a)在20°C 下以酯化纤维素醚于〇. 43wt%NaOH水溶液中的2.Owt%溶液测量1. 2到1. 8mPa?S的粘 度，或b)在20°C下以酯化纤维素醚于丙酮中的10wt%溶液测量高达5mPa*s的粘度，或c) 粘度a)和b)的组合。
[0011] 本发明的另一方面是一种包含液体稀释剂和至少一种上述酯化纤维素醚的组合 物。
[0012] 本发明的另一方面是一种至少一种活性成分于至少一种上述酯化纤维素醚中的 固体分散液。
[0013] 本发明的另一方面是一种包覆有至少一种上述酯化纤维素醚的剂型。
[0014] 本发明的另一方面是一种包含至少一种上述酯化纤维素醚的胶囊壳。
[0015] 本发明的另一方面为一种制造酯化纤维素醚的方法，其中将在20°C下以2wt. -% 溶液测量粘度为1. 2到1. 8mPa?s的纤维素醚用（i)脂肪族单羧酸酐或（ii)二羧酸酐或 (iii)脂肪族单羧酸酐和二羧酸酐的组合酯化。
【具体实施方式】
[0016] 酯化纤维素醚具有如下纤维素主链，其具有在本发明的上下文中称为脱水葡萄糖 单元的0 -1，4糖苷结合的D-吡喃葡萄糖重复单元。酯化纤维素醚较佳是酯化烷基纤维素、 羟基烷基纤维素或羟基烷基烷基纤维素。这意味着在本发明的酯化纤维素醚中，脱水葡萄 糖单元的羟基的至少一部分经烷氧基或羟基烷氧基或烷氧基与羟基烷氧基的组合取代。羟 基烷氧基通常是羟基甲氧基、羟基乙氧基和/或羟基丙氧基。羟基乙氧基和/或羟基丙氧 基是优选的。通常一或两个类别的羟基烷氧基存在于酯化纤维素醚中。优选地为存在单一 类别的羟基烷氧基，更优选地为羟基丙氧基。烷氧基通常是甲氧基、乙氧基和/或丙氧基。 甲氧基是优选的。以上所定义的酯化纤维素醚的说明性实例是酯化烷基纤维素，如酯化甲 基纤维素、乙基纤维素以及丙基纤维素；酯化羟基烷基纤维素，如酯化羟基乙基纤维素、羟 基丙基纤维素以及羟基丁基纤维素；以及酯化羟基烷基烷基纤维素，如酯化羟基乙基甲基 纤维素、羟基甲基乙基纤维素、乙基羟基乙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羟基丙基乙基 纤维素、羟基丁基甲基纤维素以及羟基丁基乙基纤维素；以及具有两个或两个以上羟基烷 基的物质，如酯化羟基乙基羟基丙基甲基纤维素。最优选地为酯化纤维素醚为酯化羟基烷 基甲基纤维素，如羟基丙基甲基纤维素。
[0017] 脱水葡萄糖单元的羟基经羟基烷氧基取代的程度由羟基烷氧基的摩尔取代度 MS(羟基烷氧基）表示。MS(羟基烷氧基）为酯化纤维素醚中每个脱水葡萄糖单元的羟基 烷氧基的平均摩尔数。应了解，在羟基烷基化反应期间，键结到纤维素主链的羟基烷氧基的 羟基可以进一步通过烷基化剂（例如甲基化剂）和/或羟基烷基化剂来醚化。对于脱水葡 萄糖单元的同一碳原子位置的多个连续羟烷基化醚化反应产生侧链，其中多个羟基烷氧基 通过醚键彼此共价键结，每个侧链作为整体形成纤维素主链的羟基烷氧基取代基。
[0018] 因此，在MS(羟基烷氧基）的情况下在提到羟基烷氧基时，术语"羟基烷氧基"必 须解释为羟基烷氧基取代基的构成单元，其包含单一羟基烷氧基或如上所述的侧链，其中 两个或两个以上羟基烷氧基单元通过醚键结而彼此共价键结。在此定义内，羟基烷氧基取 代基的末端羟基进一步烷基化或未烷基化并不重要；对于确定MS(羟烷氧基）包括烷基化 与非烷基化的羟烷氧基取代基。本发明的酯化纤维素醚的羟基烷氧基摩尔取代度在〇. 05 到1. 00范围内，优选地0. 08到0. 90、更优选地0. 12到0. 70、最优选地0. 15到0. 60并且 尤其0. 21到0. 50范围内。
[0019] 每脱水葡萄糖单元经烷氧基（如甲氧基）取代的羟基的平均数表示为烷氧基的取 代度，DS(烷氧基）。在上文给出的DS的定义中，术语"经烷氧基取代的羟基"在本发明内 解释为不仅包括直接键结到纤维素主链的碳原子的烷基化羟基，而且包括键结到纤维素主 链的羟基烷氧基取代基的烷基化羟基。根据本发明的酯化纤维素醚的DS(烷氧基）优选地 在1. 0到2. 5,更优选地在1. 1到2. 4,甚至更优选地在1. 2到2. 2,最优选地在1. 6到2. 05， 并且尤其地在1. 7到2. 05范围内。
[0020] 酯化纤维素醚最优选地为酯化羟基丙基甲基纤维素，其DS(甲氧基）在上文对于 DS(烷氧基）指定的范围内，并且其MS(羟基丙氧基）在上文对于MS(羟基烷氧基）指定的 范围内。
[0021] 本发明的酯化纤维素醚具有（i)脂肪族单价酰基；或（ii)式-C(0)-R-C00A的基 团，其中R为二价脂肪族或芳香族烃基并且A为氢或阳离子；或（iii)脂肪族单价酰基和 式-C(0)-R-C00A的基团的组合。阳离子优选地为铵阳离子，如NH4，或碱金属离子，如钠或 钾离子，更优选地为钠离子。最优选地，A为氢。
[0022] 脂肪族单价酰基优选地选自由以下基团组成的群组：乙酰基、丙酰基以及丁酰基， 如正丁酰基或异丁酰基。
[0023] 优选的式-C(0) -R-C00A的基团为
[0024]-C(0) -CH2-CH2-C00A，如-C(0) -CH2-CH2-C00H或-C(0) -CH2-CH2-C00-Na+，
[0025]-C(0)-CH=CH-C00A，如-C(0)-CH=CH-C00H或-C(0)-CH=CH-C00-Na+，或
[0026]-C(0) -C6H4-C00A，如-C(0) -C6H4-C00H或-C(0) -C6H4-C00-Na+。
[0027] 在式-C(0) -C6H4-C00A的基团中，羰基和羧酸基团优选地以邻位排列。
[0028] 优选的酯化纤维素醚为
[0029]i)HPMCXY，其中HPMC为羟基丙基甲基纤维素，X为A(乙酸酯），或X为B(丁酸酯） 或X为Pr(丙酸酯），并且Y为S(丁二酸酯），或Y为P(邻苯二甲酸酯）或Y为M(顺丁烯 二酸酯），如羟基丙基甲基纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯（HPMCAP)、羟基丙基甲基纤维素乙 酸酯顺丁烯二酸酯（HPMCAM)或羟基丙基甲基纤维素乙酸酯丁二酸酯（HPMCAS)，或
[0030]ii)羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯（HPMCP)、羟基丙基纤维素乙酸酯丁二酸 酯（HPCAS)、羟基丁基甲基纤维素丙酸酯丁二酸酯（HBMCPrS)、羟基乙基羟基丙基纤维素丙 酸酯丁二酸酯OlEHPCPrS);以及甲基纤维素乙酸酯丁二酸酯（MCAS)。
[0031] 羟基丙基甲基纤维素乙酸酯丁二酸酯（HPMCAS)为最优选的酯化纤维素醚。
[0032] 酯化纤维素醚的脂肪族单价酰基（如乙酰基、丙酰基或丁酰基）的取代度一般为0 至lj1. 75,优选地为0. 05到1. 50,更优选地为0. 10到1. 25,并且最优选地为0. 20到1. 00。
[0033] 酯化纤维素醚的式-C(0) -R-C00A的基团（如丁二酰基）的取代度一般为0? 05到 1. 6,优选地为0. 05到1. 30,更优选地为0. 05到1. 00,并且最优选地为0. 10到0. 70或甚 至 0. 10 到 0. 60。
[0034] i)脂肪族单价酰基的取代度与ii)式-C(0) -R-C00A的基团的取代度的总和一般 为0. 05到2. 0,优选地为0. 10到1. 4,更优选地为0. 20到1. 15,最优选地为0. 30到1. 10， 并且尤其0.40到1.00。
[0035] 乙酸酯和丁二酸酯酯基的含量根据"羟丙甲纤维素乙酸酯丁二酸酯"，《美国药典 和国家处方集》，NF29,第 1548-1550 页（"HypromelloseAcetateSuccinate"，United StatesPharmacopeiaandNationalFormulary，NF29，pp. 1548-1550)测定。报告值关 于挥发物进行了校正（如在上述HPMCAS专论中的章节"干燥失重"中所述确定）。所述方 法可以类似方式用于测定丙酰基、丁酰基、苯二甲酰基以及其它酯基的含量。
[0036] 酯化纤维素醚中醚基的含量以如对于"羟丙甲纤维素"，《美国药典和国家处方 集》，USP35，第 3467-3469 页（"Hypromellose"，UnitedStatesPharmacopeiaand NationalForm