选L表示-NH(C0)-或-NH(C0) 0-基团。
[0054] 优选地，在式（I)的化合物中，R1表示甲基，R2表示甲氧基，R3表示氯原子，A表示 亚乙基且L表示-NH(C0)-或-NH(C0) 0-基团。
[0055] 通常，羟基羧酸选自柠檬酸、乳酸、粘酸、酒石酸、泛酸、葡糖醛酸、乳糖酸、葡糖酸、 1-羟基-2-萘甲酸、扁桃酸和苹果酸。
[0056]通常，磺酸选自甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘-1，5-二磺酸、萘-2-磺酸 和（1S) _2_ 炭酬（camphor)-10-横酸。
[0057] 通常，磺酰亚胺衍生物选自邻磺酰苯酰亚胺（benzoicsulfimide)(也为糖精 (saccharin))、噻吩并[2, 3-d]异噻唑-3 (2H)-酮1，1_二氧化物和异噻唑-3 (2H)-酮1， 1-二氧化物。
[0058] 本发明的具体的单个盐化合物包括：
[0059] 反-4- ((3- (2-氯-4- (((2R) -2-羟基-2- (8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基） 乙氨基）甲基）_5_甲氧基苯基氨基）_3_氧代丙基）（甲基）氨基）-环己基羟基（二-2-噻 吩基）乙酸酯乙二磺酸盐，
[0060] 反-4- ((2- (2-氯-4- (((R) -2-羟基-2- (8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基） 乙氨基）_甲基）_5_甲氧基苯基氨基甲酰基氧基）乙基）_(甲基）氨基）_环己基2-羟 基-2, 2-二（噻吩-2-基）乙酸酯二糖精盐，和
[0061 ]反-4- ((2- (2-氯-4- (((R) -2-羟基-2- (8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基） 乙氨基）_甲基）_5_甲氧基苯基氨基甲酰基氧基）乙基）_(甲基）氨基）环己基2-羟 基-2, 2-二（噻吩-2-基）乙酸酯的左旋酒石酸盐。
[0062] 一般合成方法
[0063] 本发明的盐可使用本文描述的方法和步骤制备，或者使用类似的方法和步骤制 备。应理解，除非另有说明，当给出了典型或优选的方法条件（即，反应温度、时间、反应物 的摩尔比、溶剂、压力等）时，也可使用其他方法条件。最佳反应条件可随所使用的具体反 应物或溶剂而变化，但这些条件可由本领域的技术人员通过常规优化步骤来确定。
[0064] 用于制备本发明的盐的方法作为本发明的进一步的实施方案提供并通过下面的 步骤描述。
[0065] 本发明的盐可从式（I)的化合物以及从通常可商购获得（例如，从Aldrich)的合 适的羟基羧酸、磺酸或磺酰亚胺衍生物而合成。
[0066] 用于实施反应的合适的溶剂可由普通化学家选择，且可取决于待形成的具体的 盐。可使用适当溶剂的混合物，任选含有水。例如，适当的溶剂可选自甲醇、乙醇、二氯甲烷、 四氢呋喃、水或其混合物。
[0067] 在任何上述反应完成时，可通过任何常规方法，如沉淀、浓缩、离心等，从反应混合 物中分离所述盐。
[0068] 应理解，除非另有说明，当给出了具体的方法条件时（即反应温度、时间、反应物 摩尔比、溶剂、压力等）时，也可使用其他方法条件。
[0069] 为了制备本发明的盐，通常将游离碱溶于适当的溶剂中，所述溶剂在一些实施例 中被加热到约60-80°C。随后，通常向加热的溶液中添加适当的羟基羧酸或磺酸或磺酰亚 胺于合适的溶剂中的溶液，优选所述溶剂与溶解游离碱的溶剂相同。随后，任选将混合物 在60-80°C或在室温下搅拌15-300分钟。然后，通常将混合物冷却，例如降至20-25°C或 0-5°C。将所形成的沉淀物通过过滤分离，采用合适的溶剂洗涤并干燥如在真空中干燥。
[0070] 药物组合物
[0071] 本发明还包括药物组合物，其包含治疗有效量的本发明的盐或其对映异构体或药 学上可接受的溶剂合物以及药学上可接受的载体。通常，将药物组合物配制为通过吸入给 药，优选作为干粉。
[0072] 通常，所述药物组合物还包含治疗有效量的一种或多种其他治疗剂。
[0073] 药物制剂可方便地以单位剂量形式呈现，且其可通过药物领域熟知的任何方法来 制备。所有方法均包括将活性成分与载体关联的步骤。一般而言，制剂是通过将活性成分 与液态载体或细分散的固体载体或二者均匀且紧密地关联而制备的，且然后，必要时，使产 物成型为期望的制剂。
[0074] 用于通过吸入而局部递送至肺部的干粉组合物可，例如，以胶囊和药筒（例如明 胶的胶囊和药筒）或泡罩（例如层压铝箱的泡罩）呈现，用于吸入器或吹入器中。制剂通常 包含用于吸入本发明的盐的粉末混合物以及合适的粉末基质（载体物质）如乳糖或淀粉。 优选使用乳糖。粉末基质可包含其他成分，如防腐剂、稳定剂、吸收促进剂或空气动力学改 性剂。
[0075] 各胶囊或药筒通常可含有介于0.lyg和9000yg之间的各治疗活性成分。或者， 活性成分可不需辅助剂而存在。
[0076] 制剂的包装可适合于单位剂量或多剂量递送。在多剂量递送的情况中，制剂可预 先计量或在使用时计量。因此，干粉吸入器分成三类：(a)单一剂量装置、（b)多个单位剂量 装置和（c)多剂量装置。
[0077] 对于第一类吸入器，制造商已称量出单一剂量装入小容器中，所述小容器大多是 药筒或硬明胶胶囊。因此，在药筒的情况中，单一剂量吸入器由包含吸入粉末并计量了单个 剂量的药筒组成。用于吸入的粉末始终位于药筒的底部，在底部为计量滑尺（slide)且顶 部为盖子的储库中。当使用胶囊作为容器时，需要从单独的盒子或容器中取出胶囊并将其 插入吸入器的贮器区域（rec印taclearea)。接下来，需要打开胶囊或用针或切割刀片穿 孔，以便允许部分吸气气流穿过胶囊而夹带粉末，或借助吸入时的离心力而将粉末经由这 些穿孔从胶囊中排出。吸入后，需要再次将空胶囊从吸入器中移除。通常，在插入和移除胶 囊时需要拆装吸入器，这对某些患者而言是困难且麻烦的。
[0078] 与使用硬明胶胶囊用于吸入粉末相关的其他缺点是：(a)不易防止从大气中吸收 水分、（b)在胶囊之前已暴露于极端相对湿度（引起碎裂或凹陷）后，打开或穿孔的问题，以 及（c)可能吸入胶囊碎片。此外，已报道了很多胶囊吸入器的排除不完全（例如，Nielsen 等，1997)。
[0079] 某些胶囊吸入器具有匣子（magazine)，单个胶囊可从中转送到接收室中，在接收 室内发生穿孔和排空，如W0 92/03175中所描述的。其他胶囊吸入器具有旋转的匣子，旋转 的匣子具有胶囊室，所述胶囊室可与空气管道成一直线以排出剂量（如W091/02558和GB 2242134)。它们包括具有泡罩吸入器的多个单位剂量吸入器，其在圆盘或条带上供应有限 数目的单位剂量。
[0080] 泡罩吸入器比胶囊吸入器对药物提供更好的水分防护。通过将盖子以及泡罩箱穿 孔或通过将盖子箱剥离而获得粉末。当使用泡罩条带代替圆盘时，可增加剂量的数目，但替 换空的条带，这对患者而言是不便的。因此，由于内装的剂量系统，包括用于传送条带和打 开泡罩袋的技术，这种装置通常是用完即弃的。
[0081] 多剂量吸入器不包含预先测量的量的粉末制剂。它们由相对大的容器和需由患者 操作的剂量测量原理组成。所述容器携带多个剂量，所述多个剂量通过容积置换而从大量 粉末中单独地分离出来。存在多种剂量测量原理，包括可旋转的薄膜（如，EP0069715)或 圆盘（如，GB 2041763、EP 0424790、DE 4239402和EP 0674533)、可旋转的圆筒（如，EP 0166294、GB 2165159和W0 92/09322)及可旋转的平截头体（frustum)(如，W0 92/00771)， 均具有空腔，所述空腔需要填充来自容器的粉末。其他多剂量装置具有测量柱塞，所述测 量柱塞具有局部的或圆周的壁凹，以将一定体积的粉末从容器转移到递送室或空气管道 (如，EP050532UTO92/04068 和TO92/04928)或测量滑尺，如Genuair?装置（以 前称为Novolizer SD2FL)，其描述于下列专利申请中：W0 97/000703、W0 03/000325和TO2006/008027。
[0082] 其他治疗剂
[0083] 本发明的盐还可用于与其他已知在治疗上述疾病或紊乱中有效的药物结合。例 如，本发明的盐可与以下药物结合：(a)皮质类固醇或糖皮质激素，（b)抗组胺药，（c)趋化 因子受体诘抗剂，如马拉韦罗（maraviroc)或恩夫韦肽（enfuvirtide)，（e)CRth2诘抗剂， (f)白三烯受体拮抗剂，（g)JAK抑制剂，如托法替尼（tofacitinib)或INCB018424,（h) Syk抑制剂，（i)磷酸二酯酶（phosdiesterase)IV抑制剂，（j)p38 抑制剂，如ARRY797，（k) PKC抑制剂，如NVP-AEB071，⑴5-脂氧合酶激活蛋白抑制剂，如维夫拉朋（veliflapon)， (m)5-脂氧合酶抑制剂，（n)CYSLTRl拮抗剂，（o)CYSLTR2拮抗剂，（p)BLTl拮抗剂，（q) BLT2诘抗剂，（r)血栓素A2诘抗剂，如雷马曲班（ramatroban)，（s)DPl受体诘抗剂，如拉 罗匹仑（laropiprant)，（t)DPl受体激动剂，如BW245C，（u)IP受体激动剂，如R0-1138452， (v)抗_IgE，如奥马珠单抗（omalizumab)，（w)IL5抗体，如美泊利单抗（mepolizumab)， (x)白三烯形成抑制剂，（y)减充血剂，如麻黄碱、左旋脱氧麻黄碱、萘甲唑林、羟甲唑林、 去氧肾上腺素、苯丙醇胺（phenylpropanolamine)、环己丙甲胺（propylhexedrine)、伪麻 黄喊（pseudoephedrine)、昔奈福林（synephrine)或四氢唑啉（tetrahydrozoline) ;(z) 粘液溶解剂（mucolytic)，如乙酰半胱氨酸、氨溴索、溴己新、羧甲司坦（carbocisteine)、 多米奥醇（domiodol)、依普拉酮（eprazinone)、厄多司坦（erdosteine)、来托司坦 (letosteine)、奈替克新（neltenexine)、索布瑞醇（sobrerol)、司替罗宁（stepronin)或 硫普罗宁（tiopronin) ;(aa)镇咳药（antitussive)，如右美沙芬（dextromethorphan)， (bb)镇痛药（analgesic)，如阿司匹林、扑热息痛、诺菲咲酮（rofecoxid)、塞来考昔 (celecoxib)、吗啡、可待因、轻考酮、氢可酮、双氢吗啡或氟R比汀（flupirtine);以及 (cc)祛痰药（expectorant)，如五硫化二铺（antimonypentasulfide)、愈创木酸磺酸酯 (guaiacolsulfonate)、愈创甘油醚（guaifenesin)、碘化钾或泰洛沙泊（tyloxapol)。
[0084] 因此，本发明的另一实施方案是一种结合物产品，包含（i)至少一种之前所定义 的盐化合物和（ii) 一种或多种如上所述的活性成分，其同时、分别或顺序地用于治疗人体 或动物体。
[0085] 本发明的优选实施方案是之前所定义的结合物产品，其用于治疗或预防与P2肾 上腺素能受体和M3抗毒蕈碱两种活性相关的病理学病症、疾病和障碍，特别地，其中所述 病理学病症或疾病选自哮喘、急性或慢性支气管炎、肺气肿、或慢性阻塞性肺病（C0PD)，优 选哮喘和C0PD;以及用于治疗患有与0 2肾上腺素能受体和M3抗毒蕈碱两种活性相关的 病理学病症或疾病的受试者的方法，特别地，其中所述病理学病症或疾病为如上所述；其包 括给予所述受试者有效量的之前所定义的结合物产品。
[0086] 如上所述，本发明的盐还可与如上所定义的其他治疗活性剂结合。
[0087] 当然，实现治疗效果所要求的各活性成分的量随特定的活性成分、给药途径、接受 治疗的受试者以及正在治疗的具体障碍或疾病而变化。
[0088] 活性成分可一天给予1-6次，足以发挥期望的活性。优选地，活性成分一天给予一 次或两次。
[0089] 可与本发明的盐化合物结合的合适的TOE4抑制剂的实例是二马来酸氢苯芬 群（benafentrinedimaleate)、依他唑酯（etazolate)、登布茶喊（denbufylline)、略 利普兰（rolipram)、西潘茶碱（cipamfylline)、扎达维林（zardaverine)、阿罗茶碱 (arofylline)、非明司特（filaminast)、泰鲁司特（tipelukast)、妥非司特（tofimilast)、 P比拉米司特（piclamilast)、托拉芬群（tolafentrine)、美索普兰（mesopram)、盐酸屈他 维林（drotaverinehydrochloride)、利米司特（lirimilast)、罗氣司特（rofiumilast)、 西洛司特（cilomilast)、奥米司特（oglemilast)、阿普司特（apremilast)、替托司特 (tetomilast)、费明斯特（filaminast)、（R) - (+) -4- [2- (3-环戊基氧基-4-甲氧基苯 基）-2_苯乙基]吡啶（CDP-840)、N-(3,5-二氯-4-吡啶基）-2-[1-(4_氟苄基）-5_羟 基-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺（GSK-842470)、9- (2-