一种静脉注射用硫色满酮脂肪乳剂及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种供静脉注射用的制剂，具体地说是一种静脉注射用硫色满酮脂肪 乳剂及其制备方法和应用。
【背景技术】
[0002] 真菌（Fungus)是一类单细胞或多细胞异养真核生物，是微生物界中较大的一个类 群。其可引起动植物的多种病害，不仅影响农作物的产量、动物的生长及生产，造成极大的 经济损失，而且影响人体健康，威胁人类生命安全。虽然目前市场上已有氮唑类化合物、两 性霉素B等抗真菌药物，但随着免疫抑制剂、广谱抗生素、抗肿瘤药物的广泛应用，腹膜透 析、血透析和移植工作的开展以及免疫缺陷性疾病的出现，导致条件致病菌感染剧增，真菌 病的发生率也随之大幅度上升。临床所应用的抗真菌药物不良反应大，而且多数仅具窄谱 抑菌作用，同时使用过程中部分真菌对这些药物极易产生耐药性，因而难以满足临床治疗 的需要。因此，迫切需要开发更多高效、广谱、低毒的抗真菌新药来满足临床治疗需求。
[0003] 硫色满酮（thiocllromanone)又称塞克尔曼酮、色满酮、二氢苯并噻喃酮，是一类 具有高脂溶性、低水溶性的含硫原子杂环化合物，其具有广泛的生理活性，易于通过真菌的 细胞膜，破坏细胞壁、细胞膜的结构与功能，引起细胞内容物流出导致真菌死亡。药物研究 中硫色满酮及其硫色酮衍生物具有较强的抗真菌作用；如对酵母菌、霉菌及毛癣菌、小孢子 丝菌、新型隐球菌等几种重要的病源菌都有较强的抑制活性。其抑菌机制可能与硫化合物 能够抑制菌丝的生长，而真菌的基本结构就是菌丝有关。此外，研究表明其对裸鼠具有较高 的抗肿瘤活性。因此，硫色满酮极具有开发和研究价值。到目前为止，虽然有许多关于硫色 满酮类化合物的文献报道，但是尚未有硫色满酮类化合物做成注射制剂生产销售。这是由 于硫色满酮属于水溶性差、对光照比较敏感的药物，所以普通组方通过常规增溶技术制备 成的注射剂需要加入大量的有机溶剂或表面活性剂，但是有机溶剂或表面活性剂会产生比 较严重的毒性问题，而且其药物的稳定性较差、易产生过敏，无法满足大规模生产及临床应 用。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的就是提供一种静脉注射用硫色满酮脂肪乳剂及其制备方法和应用， 以解决水溶性较差、毒副作用大以及药物稳定性较差的问题。
[0005] 本发明的目的就是提供一种静脉注射用硫色满酮脂肪乳剂，每IOOmL硫色满酮脂 肪乳剂中含有： 硫色满酮 0. 01~Ig， 注射用油性溶剂 2~20g， 表面活性剂 0. 5~5g， 卵磷脂 2~20g， 甘油 0? 5~3g， 稳定剂 0. 1~5g， 余量为注射用水； 所述表面活性剂为吐温80、泊洛沙姆188、油酸钠、油酸和去氧胆酸中的一种或两种以 上任意比例的混合物。
[0006] 优选地，每IOOmL硫色丨两酬脂肪乳剂中含有： 硫色满酮 0. 1~0. 5g， 注射用油性溶剂 8~12g， 表面活性剂 2~3g， 卵磷脂 8~12g， 甘油 2~3g， 稳定剂 0? 5~Ig， 余量为注射用水。
[0007] 更优选地，每IOOmL硫色满酮脂肪乳剂中含有： 硫色满酮 〇.Ig， 注射用油性溶剂 10g， 表面活性剂 2g， 卵磷脂 10g， 甘油 2. 5g， 稳定剂 0. 8g， 余量为注射用水。
[0008] 本发明提供的每IOOmL硫色满酮脂肪乳剂中添加抗氧化剂0. 1~3g。
[0009] 本发明组方中所述抗氧化剂为亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、抗坏血酸、 L-半胱氨酸或维生素E中的一种或任意比例的两种。
[0010] 本发明组方中所述注射用油性溶剂为大豆油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、中链脂肪 酸甘油三酯中的一种或两种以上任意比例的混合物。
[0011] 本发明组方中所述稳定剂为胆固醇或胆固醇硫酸酯钠中的一种或两种任意比例 的混合物。
[0012] 本发明所述硫色满酮脂肪乳剂中还含有pH值调节剂；所述pH调节剂为氢氧化钠 或盐酸；所述pH值调节剂调节溶液的pH值至5. 0-9. 0。
[0013] 本发明还提供了一种静脉注射用硫色满酮脂肪乳剂的制备方法，包括以下步骤： (a) 按照上述的配方称量各组分； (b) 将硫色满酮、稳定剂和卵磷脂加入注射用油性溶剂中，在温度为50~80°C的条件 下搅拌均匀，得油相； (c) 将甘油、表面活性剂加入注射用水中，在温度为50~80°C的条件下搅拌至所述原 料全部溶解，得水相； (d) 将所述油相和水相混合，以5000~20000rpm搅拌2~lOmin，得到乳池液； (e) 用pH调节剂调所述乳池液的pH至5. 0~9. 0,用注射用水定容至100mL，在10~ 60°C、以300~1000 bar压力均质4~15次； (f) 对步骤（e)均质后的乳浊液进行过滤，通氮气，灌封，灭菌，得到静脉注射用硫色满 酮脂肪乳剂。
[0014] 本发明制备方法中所述注射用油性溶剂为大豆油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、中链 脂肪酸甘油三酯中的一种或两种以上任意比例的混合物。
[0015] 本发明制备方法中所述表面活性剂为吐温80、泊洛沙姆188、油酸钠、油酸和去氧 胆酸中的一种或两种以上任意比例的混合物。
[0016] 本发明制备方法中所述稳定剂为胆固醇或胆固醇硫酸酯钠中的一种或两种任意 比例的混合物。
[0017] 本发明制备方法中所述pH调节剂为浓度为0.lmol/L的氢氧化钠或盐酸。
[0018] 本发明制备方法中在所述每IOOmL硫色满酮脂肪乳剂还可以添加抗氧化剂0. 1~ 3g;所述抗氧化剂为水溶性抗氧化剂、油溶性抗氧化剂或水溶性抗氧化剂和油溶性抗氧化 剂任意比例的搭配；具体为亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、抗坏血酸、L-半胱氨酸或 维生素E中的一种或任意比例的两种；当添加的所述抗氧化剂为油溶性抗氧化剂时，将其 与所述硫色满酮、稳定剂和卵磷脂加入到所述注射用油性溶剂中；当添加的所述抗氧化剂 为水溶性抗氧化剂时，将其与甘油、表面活性剂加入到注射用水中；当添加的所述抗氧化剂 为油溶性抗氧化剂和水溶性抗氧化剂两种时，将油溶性抗氧化剂与所述硫色满酮、稳定剂 和卵磷脂加入到所述注射用油性溶剂中，将水溶性抗氧化剂与甘油、表面活性剂加入到注 射用水中。
[0019] 本发明中把含有8~12个碳原子组成碳链的脂肪酸称为中链脂肪酸甘油三酯。
[0020] 本发明所述的硫色满酮为该类化合物中的任意一种。
[0021] 优选地，本发明所述的硫色满酮，其化学通用名称为3-氯代亚甲基-6-氟-硫色 满-4-酮。该药物的水溶性较差，通过常规增溶技术制备成的注射剂，常常需要加入大量的 有机溶剂或表面活性剂，溶剂或表面活性剂可产生比较严重的血管刺激性、溶血性、过敏性 及毒性问题，限制了该类药物的临床应用。
[0022] 本发明提供了一种硫色满酮的供静脉注射的新型药物载体，通过选择了特定的原 料和适当比例的组方，以3-氯代亚甲基-6-氟-硫色满-4-酮为例，采用乳剂制备技术，将 药物溶于油相中，加入乳化剂后采用高压匀质法制成水包油型静脉注射乳剂可有效避免溶 剂毒性问题，解决了硫色满酮在水中溶解度低的问题，改善了药物载药量小的问题，有效提 高了产品的稳定性和水溶性，且在一定程度上保护了硫色满酮对光照的敏感性，无需苛刻 的贮存条件，便于临床推广应用；本发明制备时借助高压匀质技术，无需有机溶剂就能大幅 增溶药物，制备得到的硫色满酮脂肪乳注射液不含有机溶剂，对血管刺激较小；生物相容性 好，外水相中药物较少，从而减轻了刺激性反应，可以大大增强患者的顺应性；其制备工艺 简单可行、生产技术路线成熟，已具备扩大生产的条件和技术，可同时满足大规模生产及临 床应用需求。
[0023] 因此，本发明提供的硫色满酮脂肪乳注射液可有效增加硫色满酮的化学稳定性， 制备的硫色满酮脂肪乳注射液载药量大，稳定性好，副作用小、安全性高，将治疗性药物硫 色满酮和营养药脂肪乳合并制成一种药物制剂，患者在治疗疾病的同时还能补充所需营 养；其提供的制备工艺快速简单，质量稳定，临床可供静脉注射使用，用于治疗抗真菌和抗 肿瘤等疾病治疗，适于工业生产及医药领域的推广应用。
[0024] 通过实验证明，本发明制备的硫色满酮脂肪乳剂在抗肿瘤中具有良好的抑制作 用，可以得以推广应用。
[0025] 本