一种苯代萘型木脂素在制备抗类风湿性关节炎药物中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药技术领域，具体涉及是一种苯代萘型木脂素化合物VNL(6-羟 基-4 0 - (4-羟基-3-甲氧基苯基）-3a-羟甲基-7-甲氧基-3, 4-二氢-2-萘醛）在预防 或治疗类风湿性关节炎药物中的应用。
【背景技术】
[0002] 类风湿性关节炎（RA)是当前危害人类健康的最重要疾病之一，被称为"不死的癌 症"。RA是一种以多关节受累、滑膜炎症、骨与软骨破坏等为主要特征的慢性全身性自身免 疫炎性疾病，其发病机理至今尚未完全阐明，普遍认为与遗传、感染和免疫调节等因素紊乱 密切相关（ImbodenJB.Theimmunopathogenesisofrheumatoidarthritis.AnnuRev PatholMechDis2009,4:417-434.)。我国RA的患病率约 0.3%-0.4%，约有 400 万患 者，病程5-10年致残率为60%，晚期90 %患者丧失社会劳动力和生活自理能力，是成人劳 动力丧生的主要原因之一（DaiSM，HanXH，ZhaoDB，ShiYQ，LiuY,MengJEPrevalence ofrheumaticsymptoms,rheumatoidarthritis,ankylosingspondylitis,andgoutin Shanghai,China:aC0PC0RDstudy.JRheumatol2003, 30:2245-2251.)，因此造成了很多 家庭问题以及巨大的社会负担。现行治疗类风湿性关节炎的方法主要有手术治疗、化学药 物治疗和细胞因子类生物制剂的治疗。一般认为外科手术只适用于晚期畸形病例，且费用 昂贵，对机体创伤较大；化学药物如非留体抗炎药、抗风湿药和糖皮质激素等的长期应用会 引起胃肠道不适、骨髓抑制、肝损伤、高血压等严重的不良反应；生物制剂在干预病变细胞 的同时，对正常细胞也同样会产生一定的作用，干扰机体的固有免疫和适应性免疫，从而产 生较大的毒性和破坏机体防御作用的风险（1.张义浜，刘志敏，熊凌霜.类风湿关节炎发 病机制及其治疗方法研究进展.细胞与分子免疫学杂志，2005, 21 (增刊）：88-94. 2.Doan T,MassarottiE.RheumatoidArthritis:AnOverviewofNewandEmergingTherapies. JClinPharmacol2005,45:751-762.)。因此，寻求高效低毒的防治RA的药物仍是世界医 学界面临的一项艰巨任务和难题。
[0003] 6-Hydroxy-40 -(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-3a-hydroxymethyl-7-metho 1又-3,4_(1;[117(11'0-2-11&卩11七11&1(16117(16(6-羟基-4 0-(4-羟基-3-甲氧基苯基）-3€[-轻 甲基-7-甲氧基-3, 4-二氢-2-萘醛，代号VNL)是从马鞭草科牡荆属植物黄荆中 分离得到的化合物（ZhengCJ，TangWZ，HuangBK,HanT，ZhangQY，ZhangH，Qin LP.Bioactivity-guidedfractionationforanalgesicpropertiesandconstituents ofVitexnegundoL.seeds.Phytomedicine2009, 16:560 - 567.)，化合物结构式如式（I) 所示。化合物VNL属于苯代萘型木脂素，该类成分为牡荆属植物中的特征性成分（Zheng CJjLiHQ,RenSC,XuCL,RahmanK,QinLPjSunYH.Phytochemicalandpharmacological profileofVitexnegundo.PhytotherapyResearch，2015,DOI:10. 1002/ptr. 5303.)0
[0004]
[0005] 本发明人已就黄荆子提取物及其在预防或治疗类风湿性关节炎药物或食品中的 应用申请了中国发明专利，并获得专利权，专利号为CN201110186425. 2，发明名称为"黄荆 子提取物及其用途"，授权公告号为CN102258633B。
[0006] 本发明人已就苯代萘型木脂素类化合物（包括VNL、VitedoinA、VitedoamineA 或Vitrof〇IalF)在制备抗辐射药物中的应用申请了中国发明专利，并获得专利权，专利号 为CN201110186436.0,发明名称为"苯代萘型木脂素类化合物在制备抗辐射药物中的应用" 授权公告号CN102349886B。
[0007] 至今未见化合物VNL(6-羟基-4P- (4-羟基-3-甲氧基苯基）-3a-羟甲基-7-甲 氧基-3, 4-二氢-2-萘醛）用于治疗类风湿性关节炎方面的报道。
【发明内容】
[0008] 本发明的目的在于提供一种苯代萘型木脂素化合物6-羟基-4P- (4-羟基-3-甲 氧基苯基）-3a-羟甲基-7-甲氧基-3, 4-二氢-2-萘醛（VNL)新的医药用途。
[0009] 本发明提供了 6-羟基-4 (6-(4-羟基-3-甲氧基苯基）-3a-羟甲基-7-甲氧 基-3, 4-二氢-2-萘醛在制备预防或治疗类风湿性关节炎药物或食品中的应用。
[0010] 所述的药物为：化合物VNL作为唯一活性成份，或包含化合物VNL的药物组合物。
[0011] 所述药物中，化合物VNL的含量为0.l-99wt%，优选含量为0. 5-90wt%。
[0012] 所述的药物组合物可以和药剂学上的常规药用辅料制成药物制剂。
[0013]所述的药物制剂可以是片剂、、颗粒剂、分散片、胶囊剂、软胶囊剂、滴丸、注射剂、 粉针剂，或气雾剂等。
[0014] 本发明采用类风湿性关节炎动物模型（TrenthamDE,TownesAS,Kang AH.Autoimmunitytotype11collagenanexperimentalmodelofarthritis. JExpMed1977, 146:857 - 868;VijiV，KavithaSK，HelenA.Bacopamonniera(L.) WettstinhibitstypeIIcollagen-inducedarthritisinrats.PhytotherRes 2010, 24:1377 - 1383)，观察本发明提供的化合物VNL灌胃给药的治疗作用。
[0015] 实验结果显示，化合物VNL(30mg/kg)灌胃给药后，可显著降低RA大鼠关节炎指 数，抑制踝关节肿胀程度；下调大鼠血清中肿瘤坏死因子（TNF-a)、白介素IP(IL-1 0 )、 白介素6 (IL-6)、白介素8 (IL-8)、白介素17 (IL-17)和基质金属蛋白酶-2 (MMP-2)、基质金 属蛋白酶-3 (MMP-3)和基质金属蛋白酶-9 (MMP-9)水平；病理切片显示，VNL可显著减少滑 膜增生及炎性细胞浸润。上述研究表明，化合物VNL具有良好的抗RA活性。进一步采用急 性毒性试验初步评价其安全性，结果表明VNL的最大耐受剂量为2g/kg，试验期间无动物死 亡，对动物自发活动、体重均无明显影响，对小鼠主要脏器无明细毒性，表明化合物VNL具 有较高的安全性。
[0016] 本发明寻找到了安全有效的防治RA药物。
【附图说明】
[0017] 图1 :化合物VNL对II型胶原诱导RA模型大鼠左后足关节炎指数的影响（*vs模 型组，p〈0. 05;#vs模型组，p〈0. 01);
[0018] 图2 :化合物VNL对II型胶原诱导RA模型大鼠左后足足肿胀的抑制作用 (mean土SD,n=10)(*vs模型组，p〈0. 05;**vs模型组，p〈0. 01);
[0019] 图3 :化合物VNL对II型胶原诱导RA模型大鼠关节组织病理切片的影响，其中A 为正常组，B模型组，C阳性药组，D为VNL组。
[0020] 图4 :化合物VNL小鼠急性毒性试验主要脏器病理切片结果。
【具体实施方式】
[0021] 现结合实施例，对本发明作详细描述，但本发明的实施不仅限于此。
[0022] 实施例1 :化合物VNL的制备
[0023] (1)制备提取液：将黄荆果实药材粉碎后，投入提取罐，用40~90%的乙醇热提 2~3次，每次溶媒用量约为生药量的8~10倍，每次提取时间为1~2小时，合并提取液；
[0024] (2)精制浓缩干燥：将上述提取液进行减压浓缩，回收溶剂，浓缩液经石油醚脱脂 后，用乙酸乙酯萃取，浓缩得到乙酸乙酯部位；
[0025] (3)分离纯化：将上述乙酸乙酯部位溶于水后上样大孔吸附树脂AB-8,上样吸附 后，用5倍量柱床体积的水洗除杂，再依次用体积分数为20、40、60、80、95%的乙醇洗脱，每 次用量为6倍量柱体积，收集合并20~60%乙醇洗脱部分，减压浓缩，浓缩液上样凝胶柱 色谱S印hadexLH-20,以80%甲醇-水为洗脱系统进行分离纯化，得到化合物VNL:6-羟 基-4 0-(4-羟基-3-甲氧基苯基）-3a-羟甲基-7-甲氧基-3, 4-二氢-2-萘醛。
[0026]结合1H-NMR、13C-NMR、DEPTJh-1HC0SY、HSQC、HMBC以及NOESY等波谱数据（Zheng CJ,HuangBK,HanT,ZhangQY,ZhangH,RahmanK,QinLP.Nitricoxidesca