一种治疗泌尿外科疾病的枸橼酸西地那非组合物颗粒剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，涉及一种治疗泌尿外科疾病的枸橼酸西地那非组合物 颗粒剂。
【背景技术】
[0002] 西地那非是一种有效治疗客观和主观原因引起的阴茎勃起功能障碍病症的药 物，1997年3月经FDA批准作为处方药在美国上市，西地那非是高度选择性磷酸二酯酶 5 (PDE5)抑制剂，TOE5在阴茎海绵体中高度表达，而在其它组织中（包括血小板、血管和内 脏平滑肌、骨骼肌)表达低下。西地那非通过选择性抑制TOE5,增强一氧化氮（NO)-cGMP途 径，升高cGMP水平而导致阴茎海绵体平滑肌松弛，使勃起功能障碍患者对性刺激产生自 然的勃起反应。勃起反应一般随西地那非剂量和血浆浓度的增加而增强。
[0003] 枸橼酸西地那非吸湿性强，常态下易吸湿而变质，因此含水量的高低对药物的稳 定性影响较大，需要严格控制产品质量，给制剂的制备带来了较大困难。因此，有必要提供 一种性能改善的枸橼酸西地那非化合物。
[0004] 本发明人从枸橼酸西地那非固体化学物质存在状态研究入手，经过大量的试验制 备出了一种枸橼酸西地那非晶体化合物，经过试验惊喜地发现，该新晶型结构的化合物具 有改善的吸湿性，稳定性好，杂质含量低，该枸橼酸西地那非新晶型化合物制备的颗粒剂稳 定性好，水分及杂质含量低，生物利用度高，提高了临床应用的安全性。
【发明内容】
[0005] 本发明的发明目的在于提供一种治疗泌尿外科疾病的枸橼酸西地那非组合物颗 粒剂。
[0006] 为了完成本发明的目的，采用的技术方案为： 一种治疗泌尿外科疾病的枸橼酸西地那非组合物颗粒剂，所述的组合物由枸橼酸西地 那非、乳糖、硫酸钙、酒石酸、阿斯巴甜、纯化水、硬脂酸镁制成；所述的枸橼酸西地那非为晶 体，使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
[0007] 作为优选，以重量份计，所述的组合物由10重量份的枸橼酸西地那非、15. 5-16. 2 重量份的乳糖、4-4. 8重量份的硫酸钙、2-2. 3重量份的酒石酸、0. 15-0. 25重量份的阿斯巴 甜、8-12重量份的纯化水、0. 15-0. 25重量份的硬脂酸镁制成。
[0008] 作为优选，以重量份计，所述的组合物由10重量份的枸橼酸西地那非、15. 85重量 份的乳糖、4. 4重量份的硫酸钙、2. 15重量份的酒石酸、0. 2重量份的阿斯巴甜、10重量份的 纯化水、0. 2重量份的硬脂酸镁制成。
[0009] 作为优选，所述的组合物的制备方法包括以下步骤： 1) 原辅料处理：用振荡筛将硫酸钙、枸橼酸西地那非过1〇〇目筛； 2) 称量：根据处方量称量各原辅料； 3) 制粒：将处方量的枸橼酸西地那非、乳糖、硫酸钙、酒石酸、阿斯巴甜加入高速混合制 粒机中，开启搅拌电机低速混合10分钟，加入处方量的纯化水，湿混150-180秒制软材，选 择18目不锈钢网安装在旋压造粒机中制粒； 4) 干燥过筛：将沸腾干燥机进风温度控制在55°C_60°C，将湿颗粒置于沸腾干燥机中， 干燥时注意检查干燥器上下密封情况和颗粒沸腾情况并翻翻颗粒，达到均匀的干燥，干燥 至水分< 3. 0%，将干燥后颗粒用振荡筛筛取16目-32目之间的颗粒； 5) 总混：将整粒后的干颗粒和处方量的硬脂酸镁加入到混合机中，混合速度12r/min， 开启混合机混合5分钟； 6) 包装：将颗粒加入到颗粒包装机中包装，控制装量差异符合内控标准。
[0010] 本发明组合物中的枸橼酸西地那非晶体的制备方法包括以下步骤： 配制35°C的枸橼酸西地那非粗品饱和甲醇溶液，然后加入体积为饱和甲醇溶液体积的 8倍的异丁醇和己烷的混合溶剂，所述的异丁醇、己烷的体积比为2:3,搅拌均匀后，边降温 边搅拌，降温速度为l〇°C/小时，搅拌速度为105转/分钟，同时加入体积为异丁醇和己烷 的混合溶剂体积2倍的环己烷，降温至-5°C后停止搅拌，静置养晶3小时，过滤，减压干燥后 得到枸橼酸西地那非晶体化合物。
[0011] 下面对本发明的技术方案做进一步的解释和说明： 本发明通过对结晶条件的精细控制，制备出了一种与现有技术不同的枸橼酸西地那非 新晶型，该枸橼酸西地那非晶体的X-射线粉末衍射图与现有技术不同。同时由于该晶型的 特有性质，经试验发现，该新晶型结构的化合物具有改善的吸湿性，稳定性好，杂质含量低， 该枸橼酸西地那非新晶型化合物制备的颗粒剂稳定性好，水分及杂质含量低，生物利用度 尚，提尚了临床应用的安全性。
【附图说明】
[0012]图1为本发明实施例1制备的枸橼酸西地那非晶体使用Cu-Ka射线测量得到的 X-射线粉末衍射图谱。
【具体实施方式】
[0013] 下面通过具体实施例对本发明的
【发明内容】
作进一步详细的说明，但并不因此而限 定本发明的内容。
[0014] 实施例1:枸橼酸西地那非晶体的制备 配制35°C的枸橼酸西地那非粗品饱和甲醇溶液，然后加入体积为饱和甲醇溶液体积的 8倍的异丁醇和己烷的混合溶剂，所述的异丁醇、己烷的体积比为2:3,搅拌均匀后，边降温 边搅拌，降温速度为l〇°C/小时，搅拌速度为105转/分钟，同时加入体积为异丁醇和己烷 的混合溶剂体积2倍的环己烷，降温至-5°C后停止搅拌，静置养晶3小时，过滤，减压干燥后 得到枸橼酸西地那非晶体化合物。
[0015] 制备得到的枸橼酸西地那非晶体使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图 如图1所示。
[0016] 实施例2:枸橼酸西地那非颗粒剂的制备： 处方：以重量份计如表1。
[0017] 表1枸橼酸西地那非组合物处方
制备方法： 1) 原辅料处理：用振荡筛将硫酸钙、枸橼酸西地那非过100目筛； 2) 称量：根据处方量称量各原辅料； 3) 制粒：将处方量的枸橼酸西地那非、乳糖、硫酸钙、酒石酸、阿斯巴甜加入高速混合制 粒机中，开启搅拌电机低速混合10分钟，加入处方量的纯化水，湿混150-180秒制软材，选 择18目不锈钢网安装在旋压造粒机机中制粒； 4) 干燥过筛：将沸腾干燥机进风温度控制在55°C_60°C，将湿颗粒置于沸腾干燥机中， 干燥时注意检查干燥器上下密封情况和颗粒沸腾情况并翻翻颗粒，达到均匀的干燥，干燥 至水分< 3. 0%，将干燥后颗粒用振荡筛筛取16目-32目之间的颗粒； 5) 总混：将整粒后的干颗粒和处方量的硬脂酸镁加入到混合机中，混合速度12r/min， 开启混合机混合5分钟； 6) 包装：将颗粒加入到颗粒包装机中包装，控制装量差异符合内控标准。
[0018] 实施例3:枸橼酸西地那非颗粒剂的制备： 处方：以重量份计如表2。
[0019] 表2枸橼酸西地那非组合物处方
制备方法： 1) 原辅料处理：用振荡筛将硫酸钙、枸橼酸西地那非过100目筛； 2) 称量：根据处方量称量各原辅料； 3) 制粒：将处方量的枸橼酸西地那非、乳糖、硫酸钙、酒石酸、阿斯巴甜加入高速混合制 粒机中，开启搅拌电机低速混合10分钟，加入处方量的纯化水，湿混150-180秒制软材，选 择18目不锈钢网安装在旋压造粒机机中制粒； 4) 干燥过筛：将沸腾干燥