一种用于治疗非酒精性脂肪肝的复合保肝中药的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种治疗非酒精性脂肪肝的复合保肝中药。 技术背景
[0002] 非酒精性脂肪性肝病（Nonalcoholicfattyliverdisease，NAFLD)是一种以肝 实质细胞脂肪变性、坏死、炎性细胞浸润和脂肪积贮等为特征的临床病理综合征，其疾病谱 包括：单纯性脂肪肝（NAFL)、脂肪性肝炎（NASH)及相关的肝硬化。非酒精性脂肪性肝病已 成为西方发达国家慢性肝病的首要病因。在我国，NAFLD是仅次于慢性病毒性肝炎的第二 大肝病。NAFLD的发病因素非常复杂，多由肥胖，糖尿病，高脂血症，胰岛素抵抗和代谢紊乱 综合症影响肝脂肪代谢等因素而导致。NAFLD可与其他慢性肝病并存，并可加剧慢性丙型肝 炎、血色病、酒精性肝病的肝损伤及导致肝功能衰竭、肝细胞癌、移植肝原发性无功能等，还 可诱发2型糖尿病和动脉粥样硬化等并发症，被认为是代谢综合征在肝脏的表现。
[0003] 国内最近的研究表明，上海和广东普通人群的脂肪肝发病率分别为17%和15%。 随着肥胖、2型糖尿病、高脂血症、高血压等疾病发生率的逐步增加，使得很大比例的一部分 中国人群在未来10年面临着发生NAFLD的风险，NAFLD正成为日益重要的慢性肝病，使5 年直接和间接医疗卫生费用增加了 26%。由其导致的经济负担将不断加重。大量研究显 示，NAFLD患者全因死亡率不断增高，NAFLD将成为我国的一个新的、重要的公众健康问题， 为此，必须重视NAFLD的有效治疗，然而遗憾的是由于其病理过程复杂，至今为止仍然没有 有效的治疗方式，缺乏治疗NAFLD的特效药物。
[0004] 壳寡糖（chitooligosaccharide,C0S)是甲壳素不完全脱乙酰化而成的壳聚糖 (chitosan)的降解产物，是由2~10个氨基葡萄糖经0 -1，4-糖苷键连接而成的低聚糖。
[0005] 甲壳素又名几丁质（chitin)，是一类由(6-1, 4糖苷键连接N-乙酰氨基葡萄糖残 基形成的多糖均聚物。甲壳素是自然界最丰富的生物大分子和最普遍的氨基多糖之一，主 要存在于虾、蟹和昆虫等动物外骨骼，真菌及酵母细胞壁以及一些藻类植物中。我国甲壳素 资源相当丰富，目前每年产量可达2000~3000吨，开发利用具有十分重要的意义。甲壳素 和壳聚糖有生物降解性、生物相容性、无抗原性以及无毒性等生物特性，同时又具有防治病 原微生物感染、提高机体免疫力、抗肿瘤、促进伤口愈合和降血脂等多种生理功能。但这些 多糖分子量大、粘度高、溶解性差，限制了其工业应用尤其是作为治疗药物发挥作用。相较 而言，壳寡糖分子质量小，水溶性好，更容易被人体及动物吸收利用，其生物活性和功效是 壳聚糖的数十倍，得到了学者们越来越多的关注。目前研究证实壳寡糖具有提高机体免疫 力、改善肠道菌群、抗菌、抗肿瘤、抗氧化、降血糖及降血脂等多种生物学效应，其在医药上 的开发应用已成为国内外学者研究的热点之一。
[0006] 红景天苷为红景天苷（Salidroside，SDS)，化学名称为对羟基苯乙基P-D-葡萄 糖苷，是从景天科红景天属多年生草本植物红景天（RhodiolaL)中提取的一种抗氧化组 份，它是红景天最重要的功能性成分之一。据统计，红景天在世界范围内有200多种，多生 长在北半球欧洲、亚洲、北美等寒冷高海拔地区，其生长海拔高度为3500-5000米左右，多 生于垄岗状岩肩堆积的高山流石滩上或灌木丛中，分布较为零星，不成群落。其植株高度约 为25厘米，根直立，肉质，为较为粗壮的圆锥形，根颈有须根。圆柱状的根茎较为短且粗状， 其上覆有鳞片状叶。花茎由位于茎顶端的叶腋处发出，其上生有椭圆形的肉质叶，几无叶 柄，顶生聚伞花序。红景天赋有顽强的生命力及特殊的适应性使其得以在狂风、高紫外线照 射、缺氧、干旱、昼夜温差大等为特点的恶劣的高原环境下生长，经过长期适应与选择，形成 了其独特的营养成分，被誉为"高原人参"。红景天以其根茎入药，是具有极高药用价值的珍 贵药材。红景天作为药草在我国的应用已有一千多年的历史。传统医学认为红景天具有抗 缺氧，抗炎，保肝护心以及延缓衰老等多种功效。
[0007] 红景天苷是红景天实现其效用的最主要成分。红景天苷的理化性质如下：分子式 为C14H2007 ;分子质量300. 30 ;为无色透明针状结晶，熔点为158°C_160°C;味甜并极易溶 于水，溶于甲醇和乙醇。红景天苷的分子结构式如下：
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[0009] 越来越多的研究数据表明，红景天苷具有抗缺氧，抗炎，抗病毒，抗癌，抗疲劳 等作用。另外，红景天苷能够保护呋喃诱导的小鼠肝细胞损伤和氧化应激的增强，降低 肝细胞损伤所导致的谷丙转氨酶（ALT)、谷草转氨酶（AST)和天门冬氨酸氨基转移酶 (GGT)的活性增高以及胆红素的水平，并显著的降低氧化应激引起的活性氧产物的增加， 红景天苷的这种应对氧化应激所引起的肝细胞损伤主要是因为其有效的对抗自由基，因 此，红景天苷可能作为一种重要的对抗氧化应激的药物用于临床。：IaKemii(IaremiIand GriRorreva, 2002)的动物实验表明，患中毒性肝炎的小鼠在口服用红景天提取液后，天 冬氨酸氨基转移酶和碱性磷酸酶活性恢复正常，丙氨酸转移酶和谷胱甘肽S转移酶活降低 等这显示了显示红景天对肝脏的保护作用。综上所述，红景天苷作为红景天最重要的效能 成分，红景天和红景天苷长久以来因其促进健康，抵抗衰老，增强免疫和抗氧化的特性而受 到高度评价，具有广泛的药理作用。在临床医学和保健医学等方面都具有重要意义，值得多 加研发利用，造福万民。
[0010] 白藜芦醇（Resveratrol，RSV)，其化学结构为3, 5, 4'三羟基二苯乙烯 (3, 5, 4-trihydroxystilbene)，分子式为C14H1203,属于非黄酮类多酸化合物，1940年从毛 叶黎芦的根部首次分离获得。是许多的种子植物包括葡萄、浆果和花生在遇到恶劣环境中 产生的一种天然的植物抗毒素。到目前为止，已经在21科31属72种植物中发现了白藜芦 醇，如葡萄科的葡萄属、蛇葡萄属，豆科的落花生属、决明属、槐属，百合科的藜芦属，桃 金娘科的桉属，寥科的寥属等。白藜芦醇在葡萄中的含量因品种不同因而有所差异，在葡 萄不同部位的含量也有所不同，其中，葡萄皮中白藜芦醇的含量很高。白藜芦醇在红葡萄酒 中的含量大约为〇? 1到14.lmg/L。
[0011] 白藜芦醇是一种相对分子量为228. 25g/mol的白色粉末，其水溶性较低，易溶于 乙醇、乙醚、丙酮、氯仿、甲醇、乙酸乙酯等有机溶剂，在365nm波长紫外光下能发生荧光， 并能和三氯化铁-铁氢化钾起显色反应。白藜芦醇对pH敏感，当pH> 10时，其稳定性变 差，熔点介于253°C和255°C之间。白藜芦醇的天然存在形式有顺式和反式两种异构体，在 植物中主要是反式异构体，其生理活性要强于顺式。采用紫外-高效液相色谱法（UV-HPLC) 在308和288nm处分别能够检测到反式和顺式白藜芦醇。
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[0013] 白藜芦醇可以通过化学方式进行合成，其化学合成方式主要是通过维蒂希 (Wittig)或维蒂希-霍纳尔反应（Wittig-Horner)来实现的。Wittig-Horner反应是指 通过氧化膦稳定的碳负离子与醛加成，生成P_羟基氧化膦后通过与碱相互作用，消除生 成烯烃的反应。然而，天然的白藜芦醇是通过白藜芦醇合成酶合成的，白藜芦醇的合成过 程见。非常有趣的是，白藜芦醇合酶与植物中的查耳酮合酶（chalconesynthases)具有 65 - 70%的序列同源性，并且两种酶的底物也是相同的。一种分子开关对二苯乙烯苷或查 耳酮的合成起着关键性作用，特定残基的定点诱变能够启动查耳酮合酶或白藜芦醇合酶的 功能。植物产生白藜芦醇的量与植物所经历的应激有很大的关系。白藜芦醇合酶基因也被 允许用于转基因作物中以便提高植物抗病的能力，减少杀虫剂的使用，大量研究显示转白 藜芦醇合酶基因的农作物抗病能力均得到很大的提高。
[0014]白藜芦醇或查耳酮具有抗细菌、抗真菌、抗肿瘤和抗炎等功效。第一步是氨基酸 转换，苯丙氨酸转变成对香豆酸，然后对香豆酸与辅酶A的泛酰硫氢乙胺基团反应生成 4-对-香豆酸一CoA。4-对-香豆酸一CoA被用做对称二苯代乙烯合酶催化对-香豆酸残 基的脱羧硝化缩合生成白藜芦醇。
[0015] 因白藜芦醇所具有广泛的生理作用和药理活性，被大量的应用于医药、保健品和 食品添加剂等各个行业领域，白藜芦醇作为一种具有多种生物学功能的天然的多酚类植物 化合物，具有降血脂、抗氧化损伤、抗肿瘤、保护心脑血管、抗衰老、保肝、免疫调节及雌激素 样作用等，随着世界各地科学家的研究的不断深入使其可能成为可防治多种疾病的新型药 物，具有广泛的应用前景。
[0016] 4下青素（Astaxanthin，ASTA)，于1938年由Kuhn等学者在龙奸中提取并鉴定。最 初在水产养殖业仅被当做色素使用。直至1991年，虾青素的抗氧化生物活性和可作为维生 素A前体的生理学作用被报道，它作为