利用阿普斯特来治疗银屑病关节炎的方法
【技术领域】
[0001] 本文提供了通过单独给予或连同其他治疗剂一起给予阿普斯特（apremilast)来 治疗、预防和/或控制银肩病关节炎的方法。本文还提供了包含适用于治疗、预防和/或控 制银肩病关节炎的方法的特定量的阿普斯特的药物组合物和剂型。 2.
【背景技术】
[0002] 银肩病关节炎是一种慢性炎性关节炎病症，其影响皮肤，关节，腱、韧带、和筋 膜的插入部位。Gladman,CurrentOpinioninRheumatology,''Currentconceptsin psoriaticarthritis, "2002, 14:361-366,以及Ruddy等人，Rheumatology，第 2 卷，第 71 章，第1071页，第6版，2001。银肩病关节炎通常与银肩病相关（同上）。大约7%的银肩 病患者发展成银肩病关节炎。TheMerckManual, 448 (第17版，1999)。
[0003] 银肩病关节炎可以呈现各种各样的临床模式。银肩病关节炎有5种一般模式：远 端指间关节的关节炎，破坏性关节炎，难以与类风湿性关节炎区分的对称性多关节炎，非对 称性少关节炎，以及脊柱关节病。Ruddy等人，第1073页。在60-80%的患者中，银肩病表 现出在银肩病关节炎发作之前出现。偶尔地，关节炎和银肩病同时出现。关节病可以先于 皮疹出现。
[0004] 银肩病关节炎的症状包括额外的骨形成、关节僵硬、指（趾）炎、起止点病、腱炎、 和脊柱炎。Gladman，第362页。大多数患者具有皮肤病变的典型的银肩病模式。Ruddy等 人，第1075页。鳞肩、红斑、滴状病变、脓湖、和红皮病是在患有银肩病关节炎的患者中可以 看到的银肩病皮肤病变。指甲病变，包括压凹形成、博氏线、白甲病、甲剥离、油斑、甲下角化 过度、裂片形出血、斑弧影、和龟裂，是与银肩病关节炎显著相关的发展的临床特征。Ruddy 等人，第1076页。银肩病关节炎的眼部症状包括结膜炎、虹膜炎、巩膜外层炎、干燥性角膜 结膜炎和主动脉瓣关闭不全。
[0005] 虽然银肩病关节炎的确切原因是未知的，但遗传、环境、免疫学、和血管因素会促 进人的易感性。Ruddy等人，第1071-72页，以及Gladman，第363页。相比于一般人群，此疾 病更可能发生在受影响的一级亲属中。Ruddy等人，第1071页。群体研究已经表明，多种人 白细胞抗原（HLA)是相关联的。BritishSocietyforRheumatology,Rheumatology, 2001; 40:243,以及Gladman，第362页。许多证据表明，T细胞介导的过程驱动银肩病关节炎的 病理生理学。Ruddy等人，第1071页和第1077页，以及Gladman，第363页。活化的T细 胞可以有助于在滑液中发现的细胞因子的生产增强。Thl细胞因子（例如，肿瘤坏死因 子-a(TNF-a)、白细胞介素（IL)-l-P和IL-10)在银肩病关节炎中比在类风湿性关节炎 中更加普遍存在，这提示，上述两种疾病可以来自不同的机制。Ruddy等人，第1071页。单 核细胞也在银肩病关节炎中发挥作用并负责基质金属蛋白酶的生产，其可以介导患有银肩 病关节炎的患者的关节中的破坏性变化。Gladman，第364页。
[0006] 从世界范围来看，银肩病关节炎的发生率是1-40%。银肩病关节炎通常在生命的 第四到第六个十年发展，但它能够在几乎任何年龄发生。男性和女性同等地受影响，但男性 多以脊柱炎形式发生，而女性则多以类风湿性形式发生。Ruddy等人，第1077页。
[0007] 显著需要用于治疗、预防和控制银肩病关节炎的安全且有效方法，尤其是对于用 常规治疗方法难治疗的患者。另外，需要治疗这种疾病，同时减少或避免相关与常规治疗方 法的毒性和/或副作用。 3.
【发明内容】
[0008] 本文提供了在对其有需要的人中用于治疗、预防和/或控制银肩病关节炎的方 法。所述方法包括向需要这样的治疗、预防或控制的患者给予治疗或预防有效量的阿普斯 特、或其可药用前药、代谢物、多晶型物、盐、溶剂化物（例如，水合物）或笼合物。
[0009] 在一些实施方式中，本文提供了用于治疗银肩病关节炎的方法，该方法包括向患 有银肩病关节炎的患者口服给予递增剂量的立体异构体纯（+)-2-[1-(3_乙氧基-4-甲氧 基苯基）-2_甲基磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1，3-二酮、或其可药用前药、多晶 型物、盐、或溶剂化物，其中起始剂量为约l〇mg/天至约20mg/天，且最大剂量为约40mg/天 至约lOOmg/天。
[0010] 在一些实施方式中，上述方法包括以下初始滴定时间表：
[0011] ⑴在给药第一天的早上给予10mg;
[0012] (ii)在给药第二天的早上给予10mg，并在午后给予10mg;
[0013] (iii)在给药第三天的早上给予10mg，并在午后给予20mg;
[0014] (iv)在给药第四天的早上给予20mg，并在午后给予20mg;
[0015] (v)在给药第五天的早上给予20mg，并在午后给予30mg;以及
[0016] (vi)在给药第六天和随后每一天的早上给予20mg，并在午后给予20mg。
[0017] 在一些实施方式中，所述方法进一步包括给予治疗或预防有效量的至少一种第二 活性剂，所述第二活性剂包括但不限于抗炎剂、免疫抑制剂、麦考酚酸吗乙酯、生物学药剂、 或Cox-2抑制剂。
[0018] 在另一种实施方式中，以诸如片剂和胶囊剂的剂型口服给予阿普斯特、或其可药 用前药、代谢物、多晶型物、盐、溶剂化物（例如，水合物）或笼合物。
[0019] 4?发明详述
[0020] 4. 1定义
[0021] 如在本文中所使用的，术语"阿普斯特（apremilast) "是指（+)-2-[1-(3_乙氧 基-4-甲氧基苯基）-2-甲基磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1，3-二酮，其也被称为 N-[2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-(甲基磺酰基）乙基]-2, 3-二氢-1,3-二 氧-1H-异吲哚-4-基]乙酰胺。阿普斯特具有以下结构：
[0022]
[0023] 如在本文中所使用的并且除非另有说明，术语"可药用盐"包括但不限于制备自可 药用无毒酸或碱的盐，包括无机酸和无机碱以及有机酸和有机碱。本文提供的适合的可药 用碱加成盐包括制备自铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌的金属盐或制备自赖氨酸、N，N'-二苄基 乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺（N-甲基葡糖胺）和普鲁卡因的有机 盐。适合的无毒酸包括但不限于无机酸和有机酸，如乙酸、海藻酸、邻氨基苯甲酸、苯磺酸、 苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙烯磺酸、甲酸、富马酸、糠酸、半乳糖醛酸、葡糖酸、葡萄糖醛 酸、谷氨酸、乙醇酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、 硝酸、双轻萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、琥;E自酸、对氨基苯磺酸、硫酸、酒 石酸、和对甲苯磺酸。具体的无毒酸包括盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、和甲磺酸。因此具体的 盐的实例包括盐酸盐和甲磺酸盐。
[0024] 如在本文中所使用的并且除非另有说明，术语"水合物"是指本文提供的化合物或 其盐，其进一步包括通过非共价分子间力结合的化学计量量或非化学计量量的水。
[0025] 如在本文中所使用的并且除非另有说明，术语"溶剂化物"是指由一个或多个溶剂 分子与本文提供的化合物的缔合形成的溶剂化物。术语"溶剂化物"包括水合物（例如，一 水合物、二水合物、三水合物、四水合物等）。
[0026] 如在本文中所使用的并且除非另有说明，术语"多晶型物"是指本文提供的化合物 或其络合物的固体结晶形式。相同化合物的不同的多晶型物可以呈现不同的物理、化学和 /或光谱性质。
[0027] 如在本文中所使用的并且除非另有说明，术语"前药"是指化合物的衍生物，在生 物学条件下（体外或体内）其可以水解、氧化、或以其他方式反应，以提供上述化合物。前 药的实例包括但不限于阿普斯特的衍生物和代谢物，其包括可生物水解的部分如可生物水 解的酰胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸酯、可生物水解 的酰脲、和可生物水解的磷酸酯类似物。能够利用公知的方法来制备前药，如由lBurger's MedicinalChemistryandDrugDiscovery, 172-178,949-982(ManfredE.Wolffed?，第 5版，1995)描述的那些方法。
[0028] 如在本文中所使用的，并且除非另有说明，术语"对映体"、"异构体"或"立体异构 体"包括本文提供的所有对映体/立体异构体纯和对映体/立体异构体富集化合物。
[0029] 如在本文中所使用的，并且除非另有说明，术语"立体异构体纯"或"对映体纯"是 指一种化合物，其包含一种立体异构体并且基本上不含它的相反立体异构体或对映体。例 如，当化合物包含大于或等于80%、90%、95%、96%、97%、98%或99%的一种立体异构 体，以及20%、10%、5%、4%、3%、2%、1%或更少的相反立体异构体时，则上述化合物是 立体异构体或对映体纯的。术语立体异构体纯或对映体纯包括"基本上不含它的（R)对映 体"。
[0030] 如在本文中所使用的，术语"不利影响"包括但不限于胃肠道、肾和肝毒性、白细胞 减少、出血时间的增加（由于例如，血小板减少）、和妊娠期延长、恶心、呕吐、嗜睡、无力、头 晕、畸形形成、锥体外系症状、静坐不能、心脏毒性包括心血管功能障碍、炎症、男性性功能 障碍、和血清肝酶水平升高。术语"胃肠毒性"包括但不限于胃和肠溃疡和糜烂。术语"肾 毒性"包括但不限于这样的病症如乳头坏死和慢性间质性肾炎。
[0031] 如在本文中所使用的，术语"患者"是指哺乳动物，尤其是人。在一些实施方式中， 患者是女性。在进一步的实施方式中，患者是男性。在进一步的实施方式中，患者是儿童。
[0032] 如在本文中所使用的，并且除非另有说明，术语"治疗"设想为当患者患有特定疾 病或病症时发生的降低疾病或病症的严重性或症状，或延迟或减缓疾病或病症的进展或症 状的行为。
[0033] 如在本文中所使用的，除非另有说明，术语"预防"设想为在患者开始罹患特定疾 病或病症以前发生的抑制或降低疾病或病症的严重性或症状的行为。
[0034] 如在本文中所使用的，并且除非另有说明，术语"控制"包括在已经罹患疾病或病 症的患者中预防特定疾病或病症的复发，和/或延长已罹患疾病或病症的患者处于缓解状 态的时间。该术语包括调节疾病或病症的阈值、发展和/或持续时间，或改变患者响应疾病 或病症的方式。
[0035] 4. 2治疗和预防方法
[0036] 本文提供了用于治疗、控制和/或预防银肩病关节炎的方法，该方法包括向需要 这样的治疗、控制或预防的患者给予治疗或预防有效量的阿普斯特，或其可药用前药、代谢 物、多晶型