一种恩替卡韦片及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物制剂技术领域，具体而言，涉及一种恩替卡韦片及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 恩替卡韦（Entecavir)是一种口服抗病毒药物，最初是由百时美施贵宝公司 (Bristol-MyersSquibb)研制开发的，2006年2月恩替卡韦片剂在中国获准上市，其化学 名为[1S_(1a，3a，40 )]_2_氨基-1，9_二氢-9-[4_羟基_3_(轻甲基）_2_亚甲基环戊 基]-6H-嘌呤-6-酮，在水中微溶，溶解度为2. 4mg/mL，结构式如下：
[0003]
[0004] 恩替卡韦主要被用于针对治疗乙肝病毒有良好的抑制作用，由于恩替卡韦抗乙肝 病毒的活性非常高，因此采用非常低的剂量就足以达到期望的治疗效果，一般成人每日口 服0. 5mg或者lmg恩替卡韦就可达到很好的治疗作用。
[0005] 根据BCS系统分类判断原则，恩替卡韦属于低溶解性、高渗透性的BCSII类化合
[0006] 物。因此如何通过制剂技术提高化合物溶解性以满足溶出度及稳定性要求，从而 保证该产品有效地发挥其治疗作用，最终达到与原研制剂相一致的品质，具有十分重要的 意义和价值。关于恩替卡韦的专利已有很多。
[0007] 专利CN102552210B选用预胶化淀粉和微晶纤维素作为填充剂，采用粉末直接填 充工艺，但仅将原料过100目筛，对于难溶性药物而言，如果原料不作进一步处理，仅靠选 择合适的填充剂很难提高药物溶出度。
[0008] 专利CN101181224B公开了一种恩替卡韦的固体体、其药物组合物及其制备方法 和药物中的应用，以泊洛沙姆为固体体的载体，可以提高恩替卡韦在水中的溶解度，并随着 泊洛沙姆的量增大，恩替卡韦的溶解度也会进一步提高，当恩替卡韦与泊洛沙姆的比例为 1:3时，其水中的平均溶出度为83. 09%，比例为1:10时，其水中的平均溶出度为90. 09%， 溶出效果仍不太理想。
[0009] 中国专利CN102144983A在制备过程中通过采用等量递增法进行混合，显著提高 了恩替卡韦均匀性、含量均匀度，从而提高生物利用度，以及内外加崩解剂的方法来提高恩 替卡韦的溶出，但溶出效果不明显。
[0010] 中国专利CN102100677A使用微粉化技术、环糊精饱合技术以及等量递增的方法， 以此来提高恩替卡韦的溶出，但微粉化后，产生大量静电和粉体粒子，静电作用强难以混合 均匀，反而影响药物溶出。
[0011] 中国专利CN103127017A将恩替卡韦与固体体载体溶于无水乙醇中，然后加入不 溶于乙醇的崩解剂均匀，减压干燥挥除无水乙醇，得到附着于所述崩解剂表面的固体体，然 后与药学上可接受的辅料直接压片制成；所述的固体体载体为聚维酮或羟丙基纤维素，解 决粘性难以除去的问题，但恩替卡韦不易溶于乙醇，需要加热手段易造成物质的分解。
[0012] 中国专利CN101181224A将有恩替卡韦与泊洛沙姆，其中恩替卡韦与泊洛沙姆的 质量配比范围为1 : (1~200)。该专利技术通过制备固体体，改善了恩替卡韦的水溶性， 但对溶出度改善有限。
【发明内容】
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[0013] 鉴于现有技术的不足，本发明人通过对辅料种类和工艺进行优化，提供一种稳定 性好、溶出度高、制备工艺简单的恩替卡韦片。
[0014] 恩替卡韦在水中几乎不溶，需要加入增溶剂以此提高溶出度，使用了羟丙基纤维 素、泊洛沙姆、吐温、司盘等增溶剂。当在片制备过程中加入泊洛沙姆时，溶出度显著提高， 但在长期稳定性试验中发现，恩替卡韦片的稳定性无明显改善。
[0015] 为此发明人通过大量实验发现，意外的发现，再加入适量的亲水性辅料，尤其是单 硬脂酸甘油酯之后，恩替卡韦片稳定性显著提高，进一步研究发现通过调整亲水性辅料的 比例，恩替卡韦的溶出度进一步提高，分析原因为该类物质是一种亲水性辅料，具有表面活 性剂的作用，能与泊洛沙姆共同作用起到促进溶出度的作用，在胃肠道迅速崩解后，具有较 高的溶出度。
[0016] 具体而言，本发明的目的是通过如下技术方案实现的：
[0017] -种恩替卡韦片，主要由恩替卡韦、单硬脂酸甘油酯、泊洛沙姆以及与药学上可接 受的辅料组成。
[0018] 本发明还提供了上述恩替卡韦片的制备工艺，采用该工艺可以制备出溶出度良好 的恩替卡韦片。具体地，该制备工艺包括如下步骤：
[0019] 1)将恩替卡韦、泊洛沙姆研磨并过80目筛，并加入至30°C无水乙醇中混合均匀， 再加入单硬脂酸甘油酯，搅拌均匀，50-60°C干燥1-2小时，备用；
[0020] 2)将步骤1)的混合物与粘合剂溶液进行混合制软材，过20目筛，制粒，45°C干燥 1小时；
[0021] 3)将步骤2)的混合物与填充剂、崩解剂混合均匀，加入润滑剂压片。
[0022] 如上所述的恩替卡韦片的制备工艺，其中恩替卡韦与单硬脂酸甘油酯的重量用量 比为1 :1-5。
[0023] 优选地，如上所述的恩替卡韦片的制备工艺，其中恩替卡韦与单硬脂酸甘油酯的 重量用量比为1 :2-3. 5。
[0024] 如上所述的恩替卡韦片的制备工艺，其中单硬脂酸甘油酯与泊洛沙姆的比例为1 : 2-5〇
[0025] 再进一步优选地，如上所述的恩替卡韦片的制备工艺，恩替卡韦、单硬脂酸甘油 酯、泊洛沙姆的重量用量比为1 :3 :12。
[0026]优选地，如上所述的恩替卡韦片的制备工艺，其中所述的润滑剂选自硬脂酸富马 酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸锌、氢化植物油、聚乙二醇6000 -种或多种。进一步优选为硬脂酸 富马酸钠。
[0027] 优选地，如上所述的恩替卡韦片的制备工艺，其中所述的填充剂选自微晶纤维素、 淀粉、预胶化淀粉、糊精、甘露醇、葡萄糖、山梨醇、蔗糖、碳酸钙、硫酸钙、磷酸氢钙、磷酸钙 一种或多种。进一步优选为微晶纤维素。
[0028] 优选地，如上所述的恩替卡韦片的制备工艺，其中所述的粘合剂为3%羟丙甲纤维 素的50%乙醇溶液、10%聚维酮K30的水溶液、30%淀粉浆和10%羧甲基纤维素的水溶液 的一种或多种。进一步优选为3%羟丙甲纤维素的50%乙醇溶液。
[0029] 优选地，如上所述的恩替卡韦片的制备工艺，其中所述的崩解剂选自羟丙基纤维 素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、醋酸纤维素酞酸酯、羧甲基淀粉钠的一种 或多种。进一步优选为羧甲基淀粉钠。
[0030] 与现有技术相比，本发明的恩替卡韦片的优点在于：
[0031] (1)单硬脂酸甘油酯保证恩替卡韦片的稳定性，可以长期储存。
[0032] (2)通过调节恩替卡韦、单硬脂酸甘油酯和泊洛沙姆的比例，本发明的所得到的恩 替卡韦片5min全部溶出。
[0033] (3)本发明使用一般的制备工艺，不需要复杂的制剂设备，易于工业化大生产。 具体实施例
[0034] 下面结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述而 更为清楚。但是应理解所述实施例仅是范例性的，不对本发明的保护范围构成任何限制。本 领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神下可以对技术方案的细节和形式进行 修改或替换，但这些修改或替换均落入本发明的保护范围。
[0035] 实施例1 :
[0036]
[0037] 制备工艺：
[0038] 1)将恩替卡韦、泊洛沙姆研磨并过80目筛，并加入至30°C无水乙醇中混合均匀， 再加入单硬脂酸甘油酯，搅拌均匀，50-60°C干燥1-2小时，备用；
[0039] 2)将步骤1)的混合物与适量的3%羟丙甲纤维素的50%乙醇溶液混合制软材，过 20目筛，制粒，45°C干燥1小时；
[0040] 3)将步骤2)的混合物与填充剂、崩解剂混合均匀，加入润滑剂压片。
[0041] 实施例2:
[0042]
[0049] 制备工艺同实施例1。
[0050] 实施例5 :
[0051]
[0056] 制备工艺同实施例1。
[0057] 实施例7 :
[0058]
[0063] 制备工艺同实施例1。
[0064] 对比实施例2 :
[0065] 恩替卡韦（按C12H15N503计）5g、乳糖200g、微晶纤维素400g、羧甲基淀粉钠l〇〇g、交联聚维酮200g、硬脂酸镁10g、70%乙醇水溶液500g。
[0066] 工艺步骤如下：
[0067] (1)称取上述重量份恩替卡韦、乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、硬 脂酸镁过100目筛；
[0068] (2)将恩替卡韦一水合物，按照等量递增法，与微晶纤维素充分混匀；
[0069] (3)将乳糖、羧甲基淀粉钠、1/2量的交联聚维酮用等量递加法混合均匀，再加入 步骤（2)制得的混合料中，并混合均匀；
[0070] (4)称取上述重量份的70%乙醇水溶液作为润湿剂加入步骤（3)制得的混合料 中，制成软材，过20目筛网制粒。置于烘箱55~65°C干燥得干颗粒。
[0071] (5)将干颗粒过20目筛进行整粒。
[0072] (6)将整粒后的颗粒中加入上述重量份的硬脂酸镁和1/2量的交联聚维酮，混合 均匀，得混合粒。
[0073] (7)将混合粒置于压片机上压制成片。
[0074] 对比实施例3 :
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