木脂素类化合物的制药应用以及药物组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药领域，涉及木脂素类化合物的制药应用以及药物组合物。
【背景技术】
[0002] 骨质疏松症（Osteoporosis)是常见的骨代谢疾病，以低骨量及骨组织微结构退 变为主要特征，并伴有骨脆性增加和易发生骨折等症状。
[0003]国际骨质疏松基金会的统计数据表示，骨质疏松目前危害全球约1/3的50岁以上 女性和1/5的50岁以上男性，其发病率在世界常见慢性病中已跃居第7位，成为中老年妇 女骨痛骨折及因骨折致残、致死的主要原因之一（秦岭，等.中国骨质疏松杂志，2002,8: 90 - 93)。
[0004] 随着社会经济的发展，人们的生活水平逐渐提高，我国人口老龄化程度越来越高， 骨质疏松性骨折也呈逐年递增趋势，骨质疏松及骨质疏松性骨折已成为危害我国公民健康 的严重公共卫生问题。但是，迄今为止，骨质疏松尚缺乏理想而可靠的治疗方法，而且，通过 治疗只能缓解已发现患者的症状，并不能彻底治疗。因此，寻找防治骨质疏松的药物成为当 前新药研发的一个热点及难点。
[0005] 骨代谢是维持骨组织不断更新，保持生命力的基本过程，这一过程是依靠骨再建 (Boneremodeling)完成的。健康成年人的骨组织处于破骨细胞（Osteoclast, 0C)介导的 骨吸收以及成骨细胞（Osteoblast, 0B)介导的骨形成的动态平衡之中。如果这一动态平衡 被破坏，破骨细胞数量增加或活性增强，则骨吸收过度，引起各种与骨丢失有关的疾病，如 骨质疏松。破骨细胞来源于骨髓干细胞（Stemcells)，是由单核/巨噬细胞融合所形成的 一种高度分化的多核巨细胞，在骨质疏松等与骨丢失相关的疾病病理进程中起着关键的作 用。核因子kB受体活化因子配体（RANKL)和巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF)是破骨细 胞的分化和成熟所必须的两种细胞因子。RANKL通过和破骨细胞前体细胞膜表面的RANK受 体结合，激活MAPK信号通路以及转录因子NF-kB、NFATC1和c-Fos。上述信号通路的活 化直接调控与破骨细胞生成相关的标志基因如TRAP、MMP- 9和Ctsk的表达，这些基因进 一步在破骨细胞分化及成熟期间引起骨吸收陷窝的形成。因此，抑制破骨细胞分化及成熟 作为骨质疏松等骨丢失相关的疾病的治疗策略日益受到重视。
[0006] 石菖蒲是一味传统常用中药，为天南星科多年生草本植物石菖蒲（Acorus tatarinowiiSchott)的干燥根莖，具有化痰开穷、化湿和胃、醒神益智等功效。目前临床上 广泛用于衰老相关疾病的治疗。
[0007]中国专利CN102557893A以及GangNi等（Journaloforganic chemistry，2011，76:2056 - 2061)报道了从石菖蒲分离得到的该类木脂素化合物具有葡萄 糖激酶激活作用，可以用于糖尿病的治疗，但是该类木脂素化合物是否具有能够抑制破骨 细胞生成的作用，并且进一步具有抑制骨吸收的作用目前尚未有过报道。
【发明内容】
[0008] 本发明的首要目的在于提供了一种木脂素类化合物的制药用途。
[0009] 本发明的其它目的在于提供一种能够治疗骨质疏松的药物组合物以及该药物组 合物的各种药物制剂类型。
[0010] 为达到上述目的，本发明的解决方案是：
[0011] 木脂素类化合物可以在制备用于治疗骨质疏松药物中得以应用，其化学式为： 0^48〇9、[24氏206或C24氏207,结构式为：
[0012]
[0014] 一种用于治疗骨质疏松的药物组合物，其特征在于：含有木脂素类化合物以及用 于承载该木脂素类化合物的药物载体。
[0015] 其中，木脂素类化合物的化学式或结构式可以为上述化学式或结构式中的任意一 种。
[0016] 药物载体可以为稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表 面活性剂、吸附载体和润滑剂中的任意一种或几种。
[0017] 进一步地，填充剂可以选自淀粉、糖粉、磷酸钙、糊精、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀 粉和甘露醇中的任意一种或几种。
[0018] 粘合剂可以选自羧甲基纤维素钠、PVP-K30、羟丙基纤维素、淀粉浆、甲基纤维素、 乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和胶化淀粉中的任意一种或几种。
[0019]崩解剂可以选自干淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠和低取 代羟丙基纤维素中的任意一种或几种。
[0020] 润滑剂可以选自为硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠和微粉硅胶中的任意一种 或几种。
[0021] 上述的药物组合物可以制成片剂、胶囊、丸剂、注射剂、缓释制剂、控释制剂或微粒 给药系统。
[0022] 由于采用上述方案，本发明的有益效果是：
[0023] 本发明的木脂素类化合物是从石菖蒲根茎中提取出来的活性成分，能够明显抑制 骨髓衍生的巨噬细胞分化为破骨细胞的过程以及抑制骨吸收陷窝的形成，并且对骨髓衍生 的巨噬细胞没有明显的细胞毒效应，能够被用来制成防治或治疗骨质疏松的药物而长期服 用，从而有效防止骨质疏松的形成。
【附图说明】
[0024]图1为本发明的化合物I的X射线单晶衍射分子结构图。
[0025]图2为本发明的化合物IV的X射线单晶衍射分子结构图。
[0026]图3为本发明的化合物V的X射线单晶衍射分子结构图。
[0027] 图4为本发明的化合物I至VI对RANKL刺激的BMMs细胞活性的影响的柱状示意 图。
[0028] 图5为本发明的对照组和化合物I处理组的TRAP染色图。
[0029] 图6为本发明的化合物II处理组和化合物III处理组的TRAP染色图。
[0030] 图7为本发明的化合物IV处理组、化合物V处理组和化合物VI处理组的TRAP染色 图。
[0031] 图8为本发明的化合物I至VI处理下TRAP染色阳性细胞的数目的柱状示意图。
[0032] 图9为本发明的对照组、化合物I处理组和化合物II处理组的VonKossa染色图。
[0033] 图10为本发明的化合物III处理组和化合物IV处理组的VonKossa染色图。
[0034] 图11为本发明的化合物V处理组和化合物VI处理组的VonKossa染色图。
[0035] 图12为本发明的化合物I至VI处理下骨吸收陷窝的面积的柱状示意图。
[0036] 图13为本发明的化合物I至VI处理下不同时间的MMP-9mRNA水平的示意图。
[0037] 图14为本发明的化合物I至VI处理下不同时间的TRAPmRNA水平的示意图。
[0038] 图15为本发明的化合物I至VI处理下不同时间的CtsKmRNA水平的示意图。
【具体实施方式】
[0039] 本发明提供了木脂素类化合物在制备用于治疗骨质疏松药物中的应用，含有该木 脂素类化合物的药物组合物以及该药物组合物的各种药物制剂类型。
[0040] 〈木脂素类化合物〉
[0041] 本发明的木脂素类化合物是从石菖蒲根茎中提取出来的，包含六种具有不同结构 式的化合物以及这些化合物的光学异构体。这些化合物的结构式如下所示：
[0048] 本发明的木脂素类化合物能够用于制备治疗骨质疏松的药物。
[0049]〈木脂素类化合物的制药应用〉
[0050] 本发明的药物组合物用于治疗骨质疏松症状，含有上述的木脂素类化合物中的任 意一种或几种以及药物载体。
[0051] 其中，木脂素类化合物的有效剂量是：木脂素类化合物的重量占药物组合物总重 量的0. 1 -95%，优选为1 -85%，更优选为2 -60%。在单元剂型中木脂素类化合物的含量 为0. 1至100毫克。
[0052] 药物载体为稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活 性剂、吸附载体和润滑剂中的任意一种或几种。
[0053] 填充剂可以选自淀粉、糖粉、磷酸钙、糊精、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉和甘露 醇中的任意一种或几种。
[0054] 粘合剂可以选自羧甲基纤维素钠、PVP-K30、羟丙基纤维素、淀粉浆、甲基纤维素、 乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和胶化淀粉中的任意一种或几种。
[0055]崩解剂可以选自干淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠和低取 代羟丙基纤维素中的任意一种或几种。
[0056] 润滑剂可以选自硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠和微粉硅胶中的任意一种或 几种。
[0057] 以下结合附图所示实验结果和具体实施例对本发明作进一步的说明。
[0058] 制备例：木脂素类化合物的提取方法
[0059] 本发明的木脂素类化合物是从石菖蒲根茎中提取出来的，其提取方法包括如下步 骤：
[0060](1)、取中药石菖蒲药材10kg，经粉碎后，用95%的乙醇回流提取2次，合并2次提 取液，减压浓缩，真空干燥，得浸膏700g。
[0061] (2)、以约5倍量的水混合悬浮上述浸膏（水的质量是浸膏质量的5倍），依次以石 油醚、氯仿和正丁醇萃取，回收溶剂后，得各部分萃取物。
[0062](3)、氯仿萃取部位（共19