一种治疗脑缺血的药物盐酸法舒地尔组合物颗粒剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，涉及一种治疗脑缺血的药物盐酸法舒地尔组合物颗粒 剂。
【背景技术】
[0002] 盐酸法舒地尔（fasudilhydrochloride，1)，是日本旭化成株式会社和名古屋大 学合作开发的一种新型异喹啉磺胺类衍生物。作为一种RH0激酶抑制剂和新型细胞内Ca2 +拮抗剂，该药能通过增加肌球蛋白轻链磷酸酶的活性扩张血管，降低内皮细胞的张力，改 善脑组织微循环，保护缺血脑组织，同时可拮抗炎性因子，保护神经抗凋亡，促进神经再生。 1995年6月由日本旭化成公司上市，2004年在中国上市，主要用于蛛网膜下腔出血后脑血 管痉挛等引起的缺血性脑血管疾病症状的改善，其临床应用范围还将不断扩展，市场前景 看好。
[0003] 由于盐酸法舒地尔具有引湿性，吸湿后会引起结块、流动性下降、潮解、晶型改变 等理化性质的变化，从而影响产品稳定性、有效性、安全性等内在品质。然而现有技术并未 提出相应的解决方案，现有技术所涉及的晶型也未对此进行改善。
[0004] 物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或分子键合方式发生改变，致使分 子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。药物多晶型现象是影响药品质量与 临床疗效的重要因素之一，因此在药物质量控制中，晶型是其中的一个重要质控指标。药物 的多晶型现象对产品的质量有着重要的影响。晶体结构不同的化合物，由于其分子排列有 序性的差异，分别处于不同的能量状态，通常无定型的药物具有较大的位能，粒子间的结合 强度较晶型小，总的单位表面自由能较大，粒子间表面易水化，从而造成与结晶性药物溶解 度的差异。不同晶型的晶胞内分子在空间构型、构象与排列不同，使其溶解性存在显著差 异，导致制剂在体内有不同的溶出速率，直接影响制剂在体内的吸收、分布、排泄和代谢，最 终因其生物利用度不同而导致临床药效的差异。
[0005] 本发明人从盐酸法舒地尔原料药入手，进行了大量的试验，惊喜地得到了一种不 同于现有技术的盐酸法舒地尔晶体化合物，该盐酸法舒地尔化合物的纯度高，流动性好，稳 定性好，不易吸湿，杂质含量低，为制剂的制备带来了方便，临床应用安全可靠，利用该新晶 型化合物制得的颗粒剂，稳定性好，生物利用度高，非常适于临床应用。
【发明内容】
[0006] 本发明的发明目的在于提供一种治疗脑缺血的药物盐酸法舒地尔组合物颗粒剂。
[0007] 为了完成本发明的目的，采用的技术方案为： 一种治疗脑缺血的药物盐酸法舒地尔组合物颗粒剂，所述的组合物由盐酸法舒地尔、 淀粉、甘露醇、枸橼酸、硫酸钙、95%乙醇、三氯蔗糖、滑石粉制成；所述的盐酸法舒地尔为晶 体，使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
[0008] 优选地，所述组合物由3重量份的盐酸法舒地尔、9. 4-9. 8重量份的淀粉、18-19重 量份的甘露醇、3. 0-3. 4重量份的枸橼酸、4. 2-4. 4重量份的硫酸钙、12-14重量份的95%乙 醇、0. 3-0. 4重量份的二氯鹿糖、0. 3-0. 4重量份的滑石粉制成。
[0009] 优选地，所述组合物由3重量份的盐酸法舒地尔、9. 6重量份的淀粉、18. 5重量份 的甘露醇、3. 2重量份的枸橼酸、4. 3重量份的硫酸钙、13重量份的95%乙醇、0. 35重量份的 三氯蔗糖、〇. 35重量份的滑石粉制成。
[0010] 所述组合物的制备方法包括以下步骤： 1) 根据工艺处方量称量； 2) 原辅料处理：将盐酸法舒地尔过100目筛； 3) 预混合：将处方量的盐酸法舒地尔和甘露醇以等量递增法混合； 4) 混合制粒：将预混合的盐酸法舒地尔、甘露醇和处方量的淀粉、枸橼酸、硫酸钙加到 湿法混合制粒机中，开启搅拌电机干混5分钟，加入润湿剂95%乙醇，湿混160-200秒制软 材，18目尼龙网安装在摇摆式颗粒机中制粒； 5) 干燥过筛：设置沸腾干燥机进风温度为60°C，干燥至水分< 3. 5%。干燥后将颗粒加 入到分筛机中过筛，筛取24-16目颗粒； 6) 总混：将过筛后的干颗粒和处方量的单三氯蔗糖、滑石粉加入到三维运动混合机中， 设置电机运转频率200r/min，开启混合机混合15分钟； 7 )用颗粒包装机进行包装，装量差异控制符合内控标准。
[0011] 所述的盐酸法舒地尔的晶体的制备方法包括以下步骤： 将盐酸法舒地尔溶解于25°C体积为盐酸法舒地尔重量的6倍的甲醇、二甲亚砜的混合 溶剂中，甲醇与二甲亚砜的体积比为5:1. 5 ;先以40ml/min的速度加入体积为盐酸法舒地 尔重量的9倍的乙醇与乙醚的混合溶剂，乙醇、乙醚的体积比为1:2. 5,边加边搅拌，控制温 度25°C，养晶3小时；然后再以20ml/min的速度加入体积总量为盐酸法舒地尔重量的7倍 的乙醚，养晶1小时后，以l〇°C/小时的速度降温至_5°C，然后保持搅拌速度90转/分钟 搅拌析晶、养晶3小时；过滤，洗涤，减压干燥得到盐酸法舒地尔晶体化合物。
[0012] 固体化学药物的多晶型现象是一种普遍物质存在的自然现象，这种现象是指一种 固体化学药物可以存在2种或2种以上晶型状态，又称为物质的多晶型状态，物质的多晶型 状态也称为"同质异晶"现象。同质异晶的固体物质虽然其化学本质是相同的，但其理化性 质可能是不同的。对于理化性质不同的"同质异晶药物"，在临床上也可以表现出不同防治 疾病的疗效，直接影响药物的应用和临床效果。
[0013] 现有技术中，针对盐酸法舒地尔的晶型，已经有不少研究，但是杂质含量、稳定性 及晶型的吸湿性仍然不理想，影响了自身稳定性的同时也给制剂的制备带来了困难。
[0014] 本发明经过大量的试验研究，制得了一种不同于现有技术的盐酸法舒地尔晶体化 合物，该盐酸法舒地尔化合物的纯度高，流动性好，稳定性好，不易吸湿，杂质含量低，为制 剂的制备带来了方便，临床应用安全可靠，利用该新晶型化合物制得的颗粒剂，稳定性好， 生物利用度高，非常适于临床应用。
【附图说明】
[0015] 图1为本发明实施例1制备的盐酸法舒地尔晶体使用Cu-Ka射线测量得到的 X-射线粉末衍射图谱。
【具体实施方式】
[0016] 下面通过具体实施例对本发明的
【发明内容】
作进一步详细的说明，但并不因此而限 定本发明的内容。
[0017] 实施例1:盐酸法舒地尔晶体的制备 将盐酸法舒地尔溶解于25°C体积为盐酸法舒地尔重量的6倍的甲醇、二甲亚砜的混合 溶剂中，甲醇与二甲亚砜的体积比为5:1. 5 ;先以40ml/min的速度加入体积为盐酸法舒地 尔重量的9倍的乙醇与乙醚的混合溶剂，乙醇、乙醚的体积比为1:2. 5,边加边搅拌，控制温 度25°C，养晶3小时；然后再以20ml/min的速度加入体积总量为盐酸法舒地尔重量的7倍 的乙醚，养晶1小时后，以l〇°C/小时的速度降温至_5°C，然后保持搅拌速度90转/分钟 搅拌析晶、养晶3小时；过滤，洗涤，减压干燥得到盐酸法舒地尔晶体化合物。
[0018] 制备得到的盐酸法舒地尔晶体使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图如 图1所示，高效液相色谱测定其纯度为99. 9%。
[0019] 实施例2:盐酸法舒地尔颗粒剂的制备 处方：以重量份计如表1。
[0020] 表1盐酸法舒地尔组合物处方
制备方法： 1) 根据工艺处方量称量； 2) 原辅料处理：将盐酸法舒地尔过100目筛； 3) 预混合：将处方量的盐酸法舒地尔和甘露醇以等量递增法混合； 4) 混合制粒：将预混合的盐酸法舒地尔、甘露醇和处方量的淀粉、枸橼酸、硫酸钙加到 湿法混合制粒机中，开启搅拌电机干混5分钟，加入润湿剂95%乙醇，湿混160-200秒制软 材，18目尼龙网安装在摇摆式颗粒机中制粒； 5) 干燥过筛：设置沸腾干燥机进风温度为60°C，干燥至水分< 3. 5%。干燥后将颗粒加 入到分筛机中过筛，筛取24-16目颗粒； 6) 总混：将过筛后的干颗粒和处方量的单三氯蔗糖、滑石粉加入到三维运动混合机中， 设置电机运转频率200r/min，开启混合机混合15分钟； 7 )用颗粒包装机进行包装，装量差异控制符合内控标准。
[0021 ] 实施例3:盐酸法舒地尔颗粒剂的制备 处方：以重量份计如表2。
[0022] 表2盐酸法舒地尔组合物处方
制备方法： 1) 根据工艺处方量称量； 2) 原辅料处理：将盐酸法舒地尔过100目筛； 3) 预混合：将处方量的盐酸