羟基铝蒙脱石在制备抗酸剂中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及羟基铝蒙脱石的应用，进一步涉及所述羟基铝蒙脱石在制备治疗与有 害胃酸水平相关的病症或疾病的抗酸剂中的应用。
【背景技术】
[0002] 人体胃部分泌胃酸和胃蛋白酶等物质，帮助其消化食物，但是，这些物质（我们称 之为攻击因子）也会损害胃和肠内的粘膜而导致溃疡，即胃肠粘膜发生糜烂，严重时还会 发生穿孔、出血等并发症。正常情况下，胃和肠道有足够能力保护自身免受胃酸和胃蛋白酶 的侵蚀。这个平衡均势对维持一个健康的消化系统是十分重要的，但这个平衡均势却很容 易被打破，或者由于胃酸分泌过多，或者由于胃粘膜保护功能削弱而让胃酸入侵，伤害粘膜 层下的组织细胞，当两者其一或同时发生时，溃疡便会形成。胃酸分泌过多所引起的胃溃 疡、十二指肠溃疡和胃炎等胃肠道疾病是最常见的多发病。
[0003] 蒙脱石为一种晶质水合镁铝硅酸盐矿物，具有独特的层链状结构特征，在其结构 中存在晶格置换，晶体中含有不定量的Na+、Ca2+、Fe3+、Al3+等，晶体呈三层片状结构。在晶 体构造层间含一些交换阳离子，有较高的离子交换容量。羟基铝蒙脱石目前命名为多种：羟 基铝柱撑蒙脱石；铝改性蒙脱石；铝柱撑蒙脱石；铝基柱撑蒙脱石等。现有公开技术中是用 氯化铝与氢氧化钠反应制备，从而使物料中存在大量氯离子，物料纯度产生影响。目前现有 技术中羟基铝蒙脱石主要应用于催化剂和催化剂载体、离子交换剂、储藏材料、吸附剂和纳 米级复合材，但未见到应用于医药方面。
[0004] 在抗消化性溃疡药中，抗酸药应用早，疗效类似于H2受体拮抗剂，目前仍为抗溃 疡药物中主要大类，临床使用量大面广。抗酸剂通过进行中和反应来缓解消化性溃疡的症 状，即，它们缓冲胃酸，提高pH以降低胃的酸度。抗酸剂还缓解胃灼热（来自胃的盐酸进入 到食管中）。已知一些抗酸剂通过将pH升高到7以上来阻止胃中蛋白质的消化，这可能使 胃蛋白酶被不可逆地失活。然后，在胃肠道中未消化的蛋白能引起多个问题，包括产气、胃 气胀和便秘。食物的存在也可能增加胃的pH和胃泌素的水平，因此食物和某些类型抗酸剂 的组合可能在胃排空和pH再次下降之前导致胃的pH突然增加到7以上。需要的是，用于 治疗胃溃疡的药物应该不仅是有效的酸缓冲剂而且还应该避免胃pH的突然变化。此外，抗 酸剂应该抑制胃蛋白酶但不应程度太深以至胃蛋白酶可能被不可逆失活。抗酸剂的另一个 问题是它们可能引起"酸反弹效应"，因为胃中存在"生物转换"或反馈机制。例如，如果胃 的pH在高的pH值，那么激素胃泌素被刺激，其反过来刺激酸的进一步分泌，其中所述胃酸 以更高的浓度返回。因此，这可能产生正的反馈回路并且从而要求进一步使用抗酸剂。这 与具有最快起效的抗酸剂有关，由此pH突然增加到一个较高的pH值。
[0005] 第一批非处方药目录收载的抗酸剂分三类：限制药物改性成分有：抗酸药、组织 胺H受体拮抗剂及胃粘膜保护药，如西咪替丁、雷尼替丁、法奠替丁、硫糖铝、铝碳酸镁、氢 氧化铝、三硅酸镁；限制复方制剂改性成分有：碱式硝酸铋、碳酸氢钠、碳酸镁、海藻酸；复 方制剂如氢氧化铝、三硅酸镁、碱式硝酸铋与其他成分组成的复方制剂。目前市场中存在传 统抗酸药；如三娃酸镁、氢氧化铝、氢氧化铝凝胶、氧化镁、碳酸氢钠、重质碳酸镁、铝酸祕、 枸橼酸铋钾及碳酸钙等传统的抗酸药。传统抗酸药虽然能减轻症状，但单一的铝、钙、铋盐 连续服用会引起便秘，镁盐会引起腹泻，一些铝、镁盐的复方制剂虽能将上述两种副作用相 抵消，但它们的无定形结构，必然降低了其稳定性从而导致制酸力降低。有的抗酸药为易吸 收的药品，长时间服用会引起碱血症。有的抗酸药与胃酸作用产生C02，从而引起胃胀。
[0006] 目前，国内外对于羟基铝蒙脱石方面的研究，特别是以羟基铝蒙脱石作为抗酸剂 的研究还未见报道。
【发明内容】
[0007] 针对现有技术的不足，本发明提供一种羟基铝蒙脱石在制备抗酸剂中的应用。
[0008] 发明概述
[0009] 本发明所述的应用采用以羟基铝蒙脱石为药物的有效成份，加以合适的药用辅料 或不加药用辅料制成抗酸药物制剂，用于治疗消化性溃疡、消化不良、胃灼热、酸消化不良 或酸反流；经过胃肠道给药，本发明的有效成份中和患者的胃液的pH值，降低胃蛋白酶的 活性，故可以起到缓解胃痛、促进胃溃疡愈合的作用，然后经消化道排出体外，达到抗胃酸 的目的。
[0010] 本发明基于利用蒙脱石的阳离子交换性能，层间可交换阳离子，对蒙脱石层间可 交换阳离子进行在酸性条件和碱性条件下活化处理，然后再用氢氧化铝凝胶改性处理，并 分离羟基铝蒙脱石；羟基铝蒙脱石在体内进行中和胃酸，减小胃酸向胃粘膜的弥散，同时减 小进入十二指肠的胃酸；提高胃液的pH值，降低胃蛋白酶的改性，来缓解消化性溃疡等的 症状，并不被人体所吸收，排出体外。羟基铝蒙脱石与胃酸、胆酸、胃蛋白酶等结合使之失 活，不会出现产气、胃气胀等。
[0011] 发明详述
[0012] 本发明的技术方案如下：
[0013] 羟基铝蒙脱石在制备抗酸剂中的应用，所述的抗酸剂的药物有效成份是羟基铝蒙 脱石，羟基铝蒙脱石在药物中的质量百分比为50~100%;其余为药用辅料；所述的羟基铝 蒙脱石是蒙脱石用酸溶液浸泡或洗脱并分离蒙脱石，然后再用氢氧化钠溶液浸泡或洗脱， 通过氢氧化铝凝胶改性，然后分离羟基铝蒙脱石，在高温条件下进行活化得到的。
[0014] 其中，所述的药用辅料为制备不同的剂型所需的药学上可接受的任何辅料。
[0015] 根据本发明，优选的，其中所述酸性溶液是盐酸溶液，浓度为1~3N;进一步优选 的，盐酸溶液，浓度为3N;
[0016] 根据本发明，优选的，所述的羟基铝蒙脱石在药物中的质量百分比为50~100% ;
[0017] 根据本发明，进一步优选的，羟基铝蒙脱石在药物中的质量百分比为60~100%。
[0018] 本发明所述的羟基铝蒙脱石在制备抗酸剂中的应用，所述的抗酸剂的制备方法， 步骤如下：
[0019] (1)将蒙脱石粘土在搅拌下用纯化水浸泡1~2h，然后用砂磨机或胶体磨进行液 体粉碎，得混悬液后；静置6~8h;去除沉降料液，上层混悬液进行卧螺离心机离心，收集相 对密度2. 0~2. 2g/cm3的料液后过120~160目筛，料液分别用1~3N浓度的盐酸溶液酸 化处理，酸化过程温度控制在温度10~70°C条件；搅拌1~3h，至液体的pH为1. 5~3. 5 ; 然后用离心机分离，滤饼反复用纯化水冲洗，至洗夜pH值至中性为止；然后采用板框压滤， 收集固体物料，将酸处理的蒙脱石烘干后，粉碎过325目，即得到酸处理的蒙脱石粉末；
[0020] (2)将步骤（1)得到的蒙脱石粉末在搅拌下用纯化水浸泡1~2h，料液用氢氧化 钠进行碱化处理，氢氧化钠的浓度为1. 〇~2.Omol/L，碱化过程温度控制在30~60°C， 调pH值为9. 0~10. 5,静置2~3h后，分层后分出上层水分，然后离心，滤液弃去，滤饼 反复进行若干次水洗至洗液pH近中性，然后采用板框压滤，收集固体物料，干燥至含水量 彡10wt% ;然后用粉碎机粉碎，过325目筛即得蒙脱石粉末；
[0021] (3)氢氧化铝凝胶制备：称取一定量的氢氧化铝粉末，加入一定量的纯化水，搅拌 均匀后，料液使用胶体磨进行液体粉碎，然后用0.lmol的氢氧化钠溶液调pH9. 0~9. 5 ;静 置陈化36h，得氢氧化铝凝胶，其中含氢氧化铝应为5. 50~6.75% (g/g);
[0022] (4)将步骤（2)的蒙脱石粉末，在搅拌下用纯化水浸泡1~2h，在搅拌下进行超声 处理10~30分钟；超声波频率为30~45KHz，继续搅拌1~2h，静置2~3h后，加入步骤 (3)制备的氢氧化铝凝胶中，其中氢氧化铝与蒙脱石质量比例为0.1 : 3,在60~74°C条件 下，进行强烈搅拌，搅拌转速为200~250r/min，持续搅拌时间2~4h后，静置12h;分层后 分出上层水分，离心，滤液弃去，滤饼反复进行若干次水洗至洗液pH至中性，然后采用板框 压滤，收集固体物料，干燥至含水量<l〇wt% ;然后用粉碎机粉碎，过325目筛；
[0023] (5)将步骤⑷的蒙脱石粉末在198~218°C条件下进行活化2~3h，即得羟基铝 蒙脱石；
[0024] (6)将步骤（5)制备的羟基铝蒙脱石作为药用有效成份制成散剂或者按配比添加 常规药用辅料制成散剂、咀嚼片、混悬液或颗粒剂。
[0025] 或者，本发明所述的羟基铝蒙脱石在制备抗酸剂中的应用，所述的抗酸剂的制备 方法，步骤如下：
[0026] (1)将蒙脱石粘土在搅拌下用纯化水浸泡1~2h，然后用砂磨机或胶体磨进行液 体粉碎，得混悬液后；静置6~8h;去除沉降料液，上层混悬液进行卧螺离心机离心，收集相 对密度2. 0~2. 2g/cm3的料液后过120~160目筛后，装入层析柱，分别用1~3N浓度的 盐酸溶液，酸化过程温度在10~70°C条件，洗脱处理；洗脱时间2~6h，至洗脱出的液体的 pH为1. 5~3. 5;然后用纯化水反复进行若干次洗脱；至洗脱液pH为中性；
[0027] (2)将步骤⑴的酸化处理后的蒙脱石，用浓度为1. 0~2. 0m〇l/L氢氧化钠进行 碱化洗脱处理，碱化过程温度控制在30~60°C条件，洗脱时间2~6h;直至流出洗脱液pH 值为9. 0~10. 5后，用无离子水反复进行若干次洗脱至洗脱液pH为中性；
[0028] (3)氢氧化铝凝胶制备：称取一定量的氢氧化铝粉末，加入一定量的纯化水，搅拌 均匀后，料液使用胶体磨进行液体粉碎，然后用0.lmol的氢氧化钠溶液调pH9. 0~9. 5;静 置陈化36h，得氢氧化铝凝胶，其中含氢氧化铝应为5. 50~6.75% (g/g);
[0029] (4)将步骤⑵的蒙脱石，在搅拌下进行超声处理10~30分钟；超声波频率为 30~45KHz，继续搅拌1~2h，静置2~3h后，加入步骤（3)制备的氢氧化铝凝胶中，其中 氢氧化铝与蒙脱石质量比例为0.1 : 3,在60~74°C条件下，进行搅拌，搅拌转速为200~ 250r/min，持续搅拌时间2~4h后，静置12h;分层后分出上层水分，然后离心，滤液弃去， 滤饼反复进行若干次水洗至洗液pH至中性，然后采用板框压滤，收集固体物料，干燥至含 水量彡10wt%;然后用粉碎机粉碎，过325目筛；
[0030] (5)将步骤⑷的羟基铝蒙脱石粉末在198~218°C条件下进行活化2~3h，即得 羟基铝蒙脱石；
[0031] (6)将步骤（5)制备的羟基铝蒙脱石作为药用有效成份制成散剂或者按配比添加 常规药用辅料制成散剂、咀嚼片、混悬液或颗粒剂。
[0032] 本发明所述的羟基铝蒙脱石在制备抗酸剂中的应用，所述的羟基铝蒙脱石制备的 抗酸剂可以通过胃肠道给药；以羟基铝蒙脱石的重量计算，抗酸剂成人（每天三次）口服用 量每次相当于羟基铝蒙脱石〇. 5g，具体如下：
[0033] (1)羟基铝蒙脱石散剂lg(相当于羟基铝蒙脱石0.5g)，加入50ml的水中，混悬均 匀后口服；
[0034] (2)羟基铝蒙脱石颗粒剂lg(相当于羟基铝蒙脱石0?5g)，加入50ml的水中，混悬 均匀后口服；
[0035] (3)羟基铝蒙脱石混悬液50ml(相当于羟基铝蒙脱石0?5g)，口服；
[0036] (4)羟基铝蒙脱石咀嚼片1片（相当于羟基铝蒙脱石0?5g)，咀嚼口服；
[0037] 特殊体质的患者可以视情况遵医嘱。
[0038] 因此，本发明还提供羟基铝蒙脱石在制备治疗消化性溃疡、消化不良、胃灼热、酸 消化不良或酸反流的抗酸药物中的应用。
[0039] 下面结合实验例对本发明做进一步的说明，但不限于此。
[0040] 实验例1 :蒙脱石在盐酸溶液中时间、浓度影响实验研究
[0041] 原料：蒙脱石、盐酸；
[0042] 将5个80mL为3N的盐酸溶液加入锥形瓶中，加盖后放入振荡器，恒温至70 ± 2°C， 然后分别加入1. 〇g纯蒙脱石样品。盖瓶塞以120r/min的速度恒温振荡一定时间（0h、3h、 1211、2411、3611)，取出后用台式离心机（最大转速600〇1'/1]1；[11)离心分离，取上清液，采用分光 光度法测定溶出液中的铝离子浓度并计算AL2