睑板腺功能障碍的治疗剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种睑板腺功能障碍的预防及/或治疗剂，其含有下述通式（1)表示 的化合物（以下亦称为"本发明化合物"）或其药学上允许的盐作为有效成分。
[0002]
[0003][式（1)中，
[0004] R1表示羟基、甲氧基、羟基甲氧基、乙氧基、1-羟基乙氧基、2-羟基乙氧基、2-甲 氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、甲酰氧基、羧基氧基、乙酰氧基、羟基乙酰氧基、丙酰氧基、 2-羟基丙酰氧基、3-羟基丙酰氧基、2-甲基丙酰氧基、2-(羟基甲基）丙酰氧基、3-羟 基_2_(羟基甲基）丙酰氧基、2, 2-二甲基丙酰氧基、2-(羟基甲基）-2_甲基丙酰氧基、 2,2-双（羟基甲基）丙酰氧基、甲基膦酰氧基（11161:1171口11〇8口11；[11071(?7 81'0即）、二甲基膦 酰氧基或1H-四唑-1-基；
[0005] R2表示氢原子、羟基、甲氧基、巯基或甲硫基；
[0006] R3表示氢原子、羟基或甲氧基；
[0007] 波浪线表示与R\R2或R3键合的碳原子可以为S或R中的任一种构型。]
【背景技术】
[0008] 睑板腺位于睑板内，是在上下眼睑缘具有开口部的皮脂腺，从睑板腺分泌的脂质 在外眼部承担着多种作用。
[0009] 非专利文献1中记载，主诉眼不适感等症状的眼科就诊患者中，极大比例患者的 病因为睑板腺功能障碍（meibomianglanddysfunction:以下亦称为"MGD"），其在许多患 者中引起了生活质量（qualityoflife)的下降。
[0010] 然而，以往，不仅不知道对M⑶的有效治疗方法，并且，甚至连M⑶的明确定义、诊 断标准本身也不存在。因此，直到最近才产生了将MGD作为独立的疾病来定义、并意欲制定 其诊断标准的世界性动向，在日本也如此，将MGD定义为"由各种原因而导致睑板腺的功能 产生弥漫性异常的状态、伴有慢性的眼不适感"的疾病（参见非专利文献1)。
[0011] 另外，非专利文献1还公开了MGD被分为分泌减少型MGD和分泌增加型MGD，分泌 减少型MGD中，由于睑板腺开口部的阻塞等原因，睑板腺的脂分泌减少。此外，非专利文献 1中还记载了将下述三项指标为阳性的情况诊断为分泌减少型MGD，所述指标为：< 1 >眼 不适感等自觉症状，< 2 >血管扩张等睑板腺开口部周围异常现象，及< 3 >睑板腺开口部 阻塞现象。
[0012] 需要说明的是，作为发生于睑板腺的疾病，除MGD以外，还已知有霰粒肿、内麦粒 肿等，但非专利文献1中记载了这些疾病为局部性疾病，是与睑板腺弥漫性障碍的MGD不同 的疾病。另外，虽然MGD有时也会成为蒸发过强型干眼症的病因，但非专利文献1中公开了 因泪液量、病期或重症程度而异，也存在不伴有干眼症的情况。
[0013] 非专利文献2中公开了美国的MGD分类法，公开了分泌减少型MGD(low-delivery stateMGD)可以进一步分为"分泌不足型MGD(睑板腺分泌不足）"及"阻塞型MGD(睑板腺 阻塞）"两类。此外，非专利文献2中提示了MGD为引起后部睑缘炎的疾病之一。
[0014] 西罗莫司（Sirolimus，亦称为雷帕霉素）作为免疫抑制剂而为人们所知，在美 国等被作为口服剂使用。另外，已知对西罗莫司的结构进行部分修饰而得到的衍生物 (以下亦称为"西罗莫司衍生物"）也具有与西罗莫司同样的活性，所述西罗莫司衍生物 包括42_(二甲基亚膦酰）雷帕霉素（Deforolimus)、依维莫司（Everolimus)、坦西莫司 (Temsirolimus)、佐他莫司（Zotarolimus)、比欧莫司（Biolimus)、Novolimus等。
[0015] 专利文献1中记载了一种眼科用组合物，其含有西罗莫司、依维莫司、坦西莫司等 mTOR抑制剂、HLB指数为约大于10的第一表面活性剂及HLB指数为约大于13的第二表面 活性剂。但是，专利文献1中并未记载该mTOR抑制剂是否对MGD具有治疗效果。
[0016] 另外，专利文献2中暗示雷帕霉素等哌可酸衍生物可以治疗视觉疾病，并记载了 这些视觉疾病包括睑板腺癌及内麦粒肿（睑板腺麦粒肿）。但是，睑板腺癌是与MGD明显不 同的疾病，如上所述，内麦粒肿也是与MGD不同的疾病。
[0017] 如上所述，专利文献1及2并未记载或暗示本发明化合物是否对MGD有治疗效果。
[0018] 另外，能够治疗干眼症或后部睑缘炎的药物是否能够预防及/或治疗MGD这种疾 病，对于本领域技术人员而言是不明确的。
[0019] 专利文献
[0020] 专利文献1 :日本特表2010-540682号公报
[0021] 专利文献2 :日本特表2002-522485号公报
[0022] 非专利文献
[0023] 非专利文献 1 :《态 6LU眼科》，27(5) ,627-631 (2010)
[0024] 非专利文南犬 2：InvestigativeOphthalmology&Visual Science, 52(4)，1930-1937(2011)
【发明内容】
[0025] 本发明的课题为提供一种睑板腺功能障碍（M⑶）的预防及/或治疗剂。
[0026] 本申请的发明人为了探索睑板腺功能障碍（MGD)的预防及/或治疗剂而反复进行 了锐意研究，结果发现，通式（1)的化合物或其药学上允许的盐使睑板腺开口部的阻塞数 减少，还发现上述通式（1)的化合物或其药学上允许的盐对M⑶具有治疗效果、并且能抑制 睑板腺的阻塞，从而完成了本发明。
[0027]
[0028] [式（1)中，
[0029] R1表示羟基、甲氧基、羟基甲氧基、乙氧基、1-羟基乙氧基、2-羟基乙氧基、2-甲 氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、甲酰氧基、羧基氧基、乙酰氧基、羟基乙酰氧基、丙酰氧基、 2-羟基丙酰氧基、3-羟基丙酰氧基、2-甲基丙酰氧基、2-(羟基甲基）丙酰氧基、3-羟 基_2_(羟基甲基）丙酰氧基、2, 2-二甲基丙酰氧基、2-(羟基甲基）-2_甲基丙酰氧基、 2, 2-双（羟基甲基）丙酰氧基、甲基膦酰氧基、二甲基膦酰氧基或1H-四唑-1-基；
[0030] R2表示氢原子、羟基、甲氧基、巯基或甲硫基；
[0031] R3表示氢原子、羟基或甲氧基；
[0032] 波浪线表示与R\R2或R3键合的碳原子可以为S或R中的任一种构型。]
[0033] 即，本发明涉及一种睑板腺功能障碍（MGD)的预防及/或治疗剂（以下亦称为"本 发明药剂"），其含有上述通式（1)的化合物（本发明化合物）或其药学上允许的盐作为有 效成分。
[0034] 另外，本发明化合物优选为下述的通式（1)化合物或其药学上允许的盐，所述通 式（1)化合物中，R1表示羟基、2-羟基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、2, 2-双（羟基甲基）丙酰 氧基、二甲基膦酰氧基或1H-四唑-1-基；R2表示氢原子、羟基、甲氧基或甲硫基；R 3表示氢 原子或甲氧基。
[0035] 另外，本发明化合物优选为通式（1)中R1表示羟基或二甲基膦酰氧基、R2表示甲 氧基、R3表示甲氧基的化合物或其药学上允许的盐。
[0036] 此外，本发明化合物优选为西罗莫司、42_(二甲基亚膦酰）雷帕霉素、依维莫司、 坦西莫司、佐他莫司、比欧莫司、N 〇V〇limuS、7-表雷帕霉素、7-甲硫基雷帕霉素、7-表-甲 硫基雷帕霉素（7-epi-thiomethyl-rapamycin)、7_去甲氧基雷帕霉素、32-去甲氧基雷帕 霉素或这些化合物的药学上允许的盐，特别优选为西罗莫司、42-(二甲基亚膦酰）雷帕霉 素或它们的盐。
[0037]另外，作为本发明药剂的施予方式，优选滴眼施予或眼睑皮肤施予。
[0038] 另外，作为本发明药剂的施予剂型，优选滴眼剂、眼软膏或软膏（不包括眼软膏）， 作为该滴眼剂的性状，优选为悬浮液或乳状液。
[0039] 另外，本发明的其它方案为一种用于抑制睑板腺阻塞的组合物（以下亦称为"本 发明组合物"），其含有本发明化合物或其药学上允许的盐作为有效成分。
[0040] 另外，本发明组合物的有效成分优选为西罗莫司、42_(二甲基亚膦酰）雷帕霉素 或它们的盐。
[0041] 此外，本发明的其它方案涉及一种用于预防及/或治疗睑板腺功能障碍（MGD)的 医药组合物，其含有上述通式（1)的化合物（本发明化合物）或其药学上允许的盐、及药学 上允许的添加剂。
[0042] 另外，本发明的其它方案涉及用于抑制睑板腺阻塞的上述通式（1)的化合物（本 发明化合物）。
[0043] 另外，本发明的其它方案涉及用于抑制睑板腺开口部周边毛细血管扩张的上述通 式⑴的化合物（本发明化合物）。
[0044] 另外，本发明的其它方案涉及用于预防及/或治疗睑板腺功能障碍（MGD)的上述 通式⑴的化合物（本发明化合物）。
[0045] 另外，本发明的其它方案涉及上述通式（1)的化合物（本发明化合物）用于制造 用以抑制睑板腺阻塞的组合物的应用。
[0046] 另外，本发明的其它方案涉及上述通式（1)的化合物（本发明化合物）用于制造 用以抑制睑板腺开口部周边毛