可生物降解的聚合物纳米复合材料及其应用
【专利说明】可生物降解的聚合物纳米复合材料及其应用
[0001]相关专利串请的交叉引用
[0002]本PCT申请主张于2013年7月22日提交的、申请号为13/947，827的美国专利申请的优先权和益处，该美国专利申请自身主张于2013年3月15日提交的、序列号为61/800，588的、名称为“使用可生物降解的聚合物纳米复合材料的骨再生及其应用”美国临时申请的优先权和益处。本PCT申请还主张于2013年3月15日提交的、序列号为61/800，588的、名称为“使用可生物降解的聚合物纳米复合材料的骨再生及其应用”美国临时申请的优先权与益处。本PCT申请还与于2013年7月22日提交的、申请号为PCT/US13/51520的、名称为“使用可生物降解的聚合物纳米复合材料的骨再生及其应用”的共同待决的PCT申请相关，它们拥有相同的发明人和申请人。上述提到的申请的全部内容在此作为参考。
[0003]本申请的说明书引用和探讨了一些可能包括专利的相关资料、专利申请和各种出版物。这些引用和/或探讨的资料只是为了清楚地阐述本申请的说明书，而不是承认上述任何的相关资料是本申请的“现有技术”。本申请说明书中引用和讨论的所有相关资料被整个地用作参考并达到如同单独引用每个参考文献的相同引用程度。
[0004]联邦资助的研究的声明
[0005]本申请是在政府资助下完成的，批准号为W81XWH-10-2-0130，由美国国防部授予资助。政府在本申请中具有一定的权利。
技术领域
[0006]本发明通常涉及用于骨头和组织再生的生物相容性结构，尤其涉及一种可生物降解和可生物吸收的纳米复合组合聚合物和纳米结构的羟磷灰石，以及可选择地涉及其他有利因素。
【背景技术】
[0007]在此描述的【背景技术】是用来概述本申请的内容。在该【背景技术】部分描述的当前提及的发明人的工作，以及不可以认定为在本申请提交日期的现有技术的说明书的其他部分，既没有明确地也没有隐含地被承认为本申请的现有技术。
[0008]外伤、肿瘤和骨骼疾病导致的骨骼缺陷，或者骨骼不正常生长都需要频繁的外科治疗程序以试图恢复骨骼的正常功能。尽快这类治疗大多数都是成功的，然而这些治疗都存在问题和局限。
[0009]因此，直到现在本领域仍然存在解决上述缺陷和不足的需要。
【发明内容】
[0010]本申请的某些方面旨在提供制备聚合物薄膜的方法。
[0011]在某些实施例中，所述方法包括:(I)获得负载图表，所述负载图表表征在聚合物薄膜中的组织形成纳米粒子的重量百分比与所述聚合物薄膜的最大负载之间的函数关系；(2)获得应力图表，所述应力图表表征在聚合物薄膜中的组织形成纳米粒子的重量百分比与所述聚合物薄膜的最大应力之间的函数关系；(3)确定与负载图表的峰值对应的第一重量百分比并确定与应力图表峰值对应的第二重量百分比；(4)根据所述第一和第二重量百分比的值确定最优重量百分比；以及(5)制备具有组织形成纳米粒子的含量为所述最优重量百分比的聚合物薄膜。
[0012]在某些实施例中，所述负载图表具有第一峰值和第二峰值。对应于第二峰值的重量百分比大于对应于第一峰值的重量百分比。所述第一重量百分比为与第二峰值对应的重量百分比。
[0013]在某些实施例中，所述应力图表包括第一峰值和第二峰值。与所述第二峰值对应的重量百分比大于与所述第一峰值对应的重量百分比。所述第二重量百分比为与所述第二峰值对应的重量百分比。
[0014]在某些实施例中，所述方法进一步包括确定所述最优重量百分比的上限值和下限值。所述上限值为所述第一重量百分比和所述第二重量百分比中的最大值加上第一预设百分比。所述下限值为所述第一重量百分比和所述第二重量百分比中的最小值减去第二预设百分比。
[0015]在某些实施例中，所述第一和第二预设百分比均约为90 %，优选约5 %，更优选约为0% O
[0016]在某些实施例中，所述最优重量百分比为所述第一重量百分比和所述第二重量百分比的平均值加上/减去第三预设百分比。
[0017]在某些实施例中，所述第三预设百分比均约为90%，优选约为5%，更有选约为
[0018]在某些实施例中，聚合物薄膜中组织形成材料的最优重量百分比为0% -99.9%,优选为O % -30 %，最优选为约20 %。
[0019]在某些实施例中，聚合物包括合成的可生物降解的聚合物，以及从自然资源获得的可生物降解的聚合物中的至少一者。所述合成的可生物降解的聚合物包括聚乳酸(PLA)、聚乙交酯(PGA)、聚丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)、聚(e-己内酯)、聚二恶烷酮、聚酐、三亚甲基碳酸酯、聚(0_羟基丁酸酯)、聚(g_乙基谷氨酸)、聚(DTH亚氨基碳酸)、聚(双酚A亚氨基碳酸酯)、聚(原酸酯)、聚氰基丙烯酸酯、聚磷腈，或者是它们的混合物；以及所述从自然资源获得的可生物降解的聚合物包括改性多糖(纤维素，壳多糖，葡聚糖)、改性蛋白质(纤维蛋白，酪蛋白)，或者二者的混合物。
[0020]在某些实施例中形成纳米粒子包括羟基磷灰石纳米粒子、磷酸三钙纳米粒子、混合的磷酸钙和碳酸钙纳米粒子、异种移植物骨颗粒、同种异体移植物骨颗粒、自体移植物骨颗粒、异质移植物骨颗粒，或者它们的混合物。
[0021]另一方面，形成生物相容性结构的方法包括:(I)将聚合物溶解在溶剂中形成第一溶液；(2)将组织形成纳米粒子加入到所述第一溶液中以形成第二溶液；(3)将所述第二溶液施加到一表面以在所述表面上形成聚合物薄膜；(4)将所述聚合物薄膜分成多个条；以及(5)通过所述条、第二溶液和第二组织形成粒子形成层状的生物相容性结构，其中第二组织形成粒子置于两个所述条之间。所述聚合物薄膜具有所述第一组织形成纳米粒子的最优重量百分比；且所述最优重量百分比如本发明以上所述的方法来确定。
[0022]在某些实施例中，所述进一步包括:搅拌所述第一溶液以使聚合物均匀地分布在所述第一溶液中，并用声波处理所述第二溶液以使所述聚合物和所述第一组织形成纳米粒子均匀地分布在所述第二溶液中。
[0023]在某些实施例中，所述生物相容性结构的形成包括:(I)通过堆叠所述条以形成聚合物层并在所述聚合物层之间加入所述第二组织形成粒子，从而构建支架；(2)将所述第二溶液施加到所述支架以形成被涂覆的支架；以及(3)将第二组织形成粒子加入到所述被涂覆的支架以形成所述生物相容性结构。通过交替地堆叠所述条和所述第二组织形成粒子的层来形成所述支架。
[0024]在某些实施例中，所述方法进一步包括用等离子体处理所述生物可兼容的结构。
[0025]在某些实施例中，所述第二组织形成粒子包括纳米尺寸的骨颗粒、微米尺寸的骨颗粒，或者二者的混合物。
[0026]在某些实施例中，所述条的长度约为0.05-00cm、宽度约为0.02-50cm以及厚度约为0.01-500mm，所述生物相容性结构为圆柱形或球形。
[0027]在某些实施例中，所述方法进一步包括将第三组织形成材料加入到所述生物相容性结构中。所述第三组织形成材料包括生物活性材料、细胞，或者二者的混合物。所述生物活性材料包括蛋白质、酶、生长因子、氨基酸、骨形态发生蛋白、血小板衍生的生长因子、血管内皮生长因子，或者是它们的混合物。所述细胞包括上皮细胞、神经细胞、神经胶质细胞、星形胶质细胞、足细胞、乳腺上皮细胞、胰岛细胞、内皮细胞、间质细胞、干细胞、成骨细胞、肌细胞、横纹肌细胞、成纤维细胞、肝细胞、韧带成纤维细胞、腱成纤维细胞、软骨细胞，或者它们的混合物。
[0028]本申请的某些方法旨在提供一种制备聚合物薄膜的方法。所述方法包括:(I)获得第一图表，所述第一图表表征在聚合物薄膜中的组织形成纳米粒子的重量百分比与所述聚合物薄膜的第一性质之间的函数关系；(2)获得第二图表，所述第二图表表征在聚合物薄膜中的组织形成纳米粒子的重量百分比与所述聚合物薄膜的第二性质之间的函数关系；
(3)确定与第一图表的峰值对应的第一重量百分比并确定与第二图表的峰值对应的第二重量百分比；(4)根据所述第一和第二重量百分比的值确定最优重量百分比；以及(5)制备具有第一组织形成纳米粒子的含量为所述最优重量百分比的聚合物薄膜。
【附图说明】
[0029]以下附图示出了本申请的一个或多个实施例，且附图与记载的说明书一起，用于解释本申请的原理。所有附图中的相同的标号可用于表示实施例中相同或相识的要素。
[0030]图1A示出了本发明实施例提供的生物相容性结构；
[0031]图1B示出了本发明实施例提供的生物相容性结构的一部分；
[0032]图2不出了本发明实施例提供的在低分辨率下的生物相容性结构扫描电子显微镜图片；
[0033]图3A-3C示出了本发明实施例提供的在高分辨率下的生物相容性结构的扫描电子显微镜图片；
[0034]图4示出了本发明实施例提供的制备生物相容性结构的流程；
[0035]图5A和5B示出了本发明实施例提供的用于测量聚合物薄膜的最大负载和最大应力的拉力测试；
[0036]图6示出了本发明实施例提供的聚合物薄膜的最大负载；
[0037]图7示出了本发明实施例提供的聚合物薄膜的最大应力。
【具体实施方式】
[0038]下面将结合附图，对本发明进行更全面的描述，其中，给出了典型实施例。然而，本申请可实施成不同的形式并且本申请不应该被限制为这些描述的实施例。相反地，这些实施例是用来使本领域技术人员能够深入地、完整地以及全面地理解本申请的范围。通篇相同的标号用于表示相同的要素。在此处的说明书中并贯穿后续的权利要求书，除非文中明确表明，“一”和“所述”的含义包含引用复数。同样，在此处的说明书中并贯穿后续的权利要求书，除非文中明确表明，“在…中”的含义包括“在…中”和“在…上”。而且，在说明书中使用的标题和子标题是用来方便读者，对于本申请的范围没有任何影响。另外，下面将更具体地定义说明书中使用的一些用语。
[0039]通常，如“第一”、“第二”、“第三”等的用语是用来区分不同的要素、部件、区域、层以及范围。因此，如“第一”、“第二”、“第三”等的用语并不用来限制要素、部件、区域、层以及范围等的数量。另外，例如，用语“第一”可被用语“第二”、“第三”或之类的代替。
[0040]通常，除非明确指出，否则如“大约”、“近似”、“通常”、“大体上”等用语是指相对于给定值或范围偏差在20 %以内，优选10 %以内、5 %以内，更优选3 %以内。此处给出的数字量是近似的，意味着除非明确指出，否则“大约”、“近似”、“通常”或“大体上”这些用语是可以推测的。
[0041]通常，“纳米级尺度”、“纳米级”、“纳米尺度”、“纳米”前缀等是指宽度或直径小于约I μπι的要素或物体，在某些情况下优选小于lOOnm。除非特别指出，所特指的宽度可为最小宽度(即该物体在与该特指的地方不同的位置具有更大的宽度)或最大的宽度(即该物体在于该特指的地方不同的位置不具备更大的宽度，但是可能具备更大的长度)。
[0042]图1A示出了本发明实施例提供的生物相容性结构100。生物相容性结构100可为适配植入位置的形状的任何形状。例如，生物相容性结构可为圆柱形、矩形或球形。
[0043]生物相容性结构包括两个或更多的堆叠的改性聚合物层102。如以下所述，每层改性聚合物层102含有分散在聚合母体114中的纳米粒子112。在某些实施例中，纳米粒子112为羟基磷灰石(HAP)纳米粒子。进一步地，如图1A和IB所示，间隔粒子116位于任意两层改性聚合物层102之间，用作改性聚合物层