吸入器的制造方法
【专利说明】吸入器
[0001]本发明涉及一种吸入器。特别地，本发明涉及一种出口构造的新型设计，其设计用于产生来自加压组合物的存储器的特定颗粒大小分布。
[0002]本发明已主要设计为仿真香烟的研制，例如WO 2011/015825中所公开的那种。然而，它在其它类型的吸入器中具有广泛应用，例如通常用于哮喘吸入器的这种类型的定量雾化吸入器(MDI:a metered dose inhaler)。
[0003]当作用部位是肺部本身或者用于将药物快速输送至大脑时，喷雾是将药物输送至患者的颇具吸引力的手段。由于渗透进入肺部的深度随着颗粒大小的减小而增大，喷雾的颗粒大小是在控制输送吸入的组合物时的重要参数。它在确定喷雾在呼吸系统中的沉积简况方面扮演着重要的角色。公知的是，较大颗粒(> ΙΟμπι)沉积在口腔和上胸段区域中，而较小颗粒(< 10 μπι)具有从上胸段穿过直达肺泡区域的沉积分布。细小的微滴(0.1 μπι
<Dm < I μm)具有1-51 μπι之间的良好的肺泡沉积。超细小微滴(< 0.1 μπι)对于肺泡沉积而言是最理想的，药物分子能够从此处被有效地吸收到循环系统中，但是当前这在便携式设备中不能可行地生成。能够利用这种沉积分布来实现药物、蛋白质、疫苗、或者在仿真香烟设备的情形中尼古丁的有效传输。公知的是，对于大多数主流香烟而言，香烟烟雾的D50(中间质量直径，或以质量计的平均颗粒大小)为0.3-0.5 μπι。作为成功的香烟替代品，理想的是，仿真香烟能够再生成这种颗粒大小。
[0004]WO 2004/022242公开了一种喷雾生成设备，其中生成的微滴大小处于0.5至2.5 μ m之间。微滴大小优选地通过增大蒸汽的流出速率来控制，当制剂液体源流经毛细管尺寸的流路时通过加热制剂液体源而产生蒸汽。在流出之后，蒸汽与空气混合以产生喷雾。
[0005]US 5，957，124公开了用于生成颗粒大小范围为从0.5至12 μπι的喷雾的设备、包装和方法。该设备包括容纳药物制剂的可折叠存储器，当被制动时，它驱使制剂通过孔径为0.25至6 μπι的膜。对齐该膜以使将制剂从存储器驱使进入患者吸入空气所经过的通道。来自空气(其可加热或不加热)的足够的能量施加至制剂，以引起颗粒大小减小。将微处理器并入该设备，以获得吸入体积和流速的实时测量，用于确定驱使制剂通过孔的起始点。
[0006]WO 2008/151796教导了一种吸入器，其产生平均颗粒大小为2-5 μπι的喷雾。此夕卜，主要目的是设计一种吸入器，具有至少60000Pa1/2s/m3的流阻，其转化为与相似类型的流出设备相比时高得多的吸阻。
[0007]US 7，293，559公开了一种通过使用聚集漏斗来生成喷雾的设备，以利用第二液流聚集液体源，产生流出设备时2 μπι的平均颗粒大小。
[0008]WO 2011/015825，我们自己的早期申请，公开了一种由非计量式呼吸启动阀组成的吸入器，包括从存储器(包含制剂)延伸至出口端的可变形管形式的流路。它公开了一种夹持构件，当没有吸力施加时其夹紧可变形管，而导致流动堵塞。当施加吸力时释放该夹紧以形成开口，以提供从存储器到出口的连续流动。然而，该公开涉及流量控制并参考利用这种设计生成的颗粒大小。
[0009]根据本发明，提供了一种吸入器，其包括:可吸入组合物的存储器；出口阀，其用于控制组合物从存储器的流动；阀出口孔，其具有当完全打开时在开口方向上测量的最大尺寸h;膨胀室，其在阀的下游，具有沿膨胀室的中间测得的直径D和长度L ;以及排出孔，其在膨胀室下游端处，该孔具有长度I和直径d ;其中:
[0010]0.1 < h/d < 1.0
[0011]0.05 < h/D < 0.25
[0012]I < D/d <10
[0013]5 < L/D < 15
[0014]0.1 < 1/d < 5o
[0015]这种布置能够输送具有0.5 μ m的D50的颗粒大小分布，并因而能够产生在香烟烟雾中发现的这种类型的小颗粒大小分布。然而，本发明仅简单地通过现存组件几何尺寸的仔细选择而实现这些。正如现有技术一样，它不需要任何附加特征，例如挡板或热量输入。由于它避免了降解和与废气风险相关的问题，所以避免加热组合物是有益的。
[0016]上面引用的各个参数的组合是已经在确定用于产生最佳颗粒大小的关键的几何关系所需要的许多次试验后达到的一个。所有五个参数是互相关的。然而，广义地讲，这些参数的效果如下。
[0017]比率h/d在促进湍流方面是重要的。通过排出孔(它的直径等于或大于阀出口高度)，确保了气泡分散的同质模式，这对于微滴大小减小和喷雾(spray)而非喷射(jet)的形成是有利的。
[0018]优选地，h/d为0.2至0.9之间，并且更优选地大体为0.5。
[0019]比率h/D在确保当它流经阀出口孔时存在足够体积用于制剂扩张方面是重要的。如果膨胀室的直径太大，则流动就会是层流式，进而阻止有效的颗粒破裂。优选地，h/D为0.05至0.25之间，并且更优选地为0.10至0.15之间。
[0020]比率D/d在维持流出设备的小微滴大小方面具有重要的作用，这是因为确保仍有足够的体积用于混合而避免显著的死区。优选地，D/d为2至7之间，并且更优选地为3至5之间。
[0021]比率L/D影响膨胀室内的流态。在所要求保护的范围内为制剂提供足够的体积，以蒸发、再循环和形成有效尺寸的气泡，从而在出口孔的出口处提供小的、均匀尺寸的微滴。优选地，比率L/D为6至13之间，并且更优选地为7至10之间。
[0022]直径D指定为在膨胀室的中点处测量。这是因为优选地是，膨胀室从阀出口孔至排出孔以0°至30°之间的坡口角度渐缩，优选地为9°至10°之间，并且更优选地大体为2°。这一渐缩防止在膨胀室内形成死区，并促进良好混合系统，这对于获得均匀喷雾是有用的。
[0023]比率Ι/d在湍流出口喷雾的制备方面是重要的。通过最优化其比值，微滴大小能够减小或增大。优选地，Ι/d为I至4之间，并且更优选地为2至3之间。
[0024]优选地，0.Ο??πιπι < h < I謹，并且更优选地，0.05謹< h < 0.6謹。优选地，0.1 5mm
<d < 0.25mm。优选地，0.6mm < D < 0.12mm。优选地，7.0mm < L < 7.8mm。优选地，0.40mm
<I < 0.5mm。
[0025]例如，出口阀可以是滑动闸门阀构件，其打开至所需的范围。然而，优选地，出口阀是夹紧阀，其中阀元件夹紧可变形管，该出口阀具有表示夹紧点处的最大开口高度的出口孔大小。它优选为呼吸操作阀。
[0026]优选地，可变形管还提供膨胀室和排出孔。这允许射出喷雾的微滴外形完全由单个组件的尺寸来限定。这在将吸入器调谐至所需的颗粒大小方面极其有用，并且在产生提供颗粒轮廓范围的吸入器方面也极其有用，同时仅需要改变单个组件从而实现这些不同尺寸。
[0027]优选地，吸入器被构造为使得出口处的喷雾的雷诺数为1000至4000之间，并且优选为1500至3000之间。
[0028]吸入器可以是MDI，但是优选为仿真香烟。优选地，可吸入组合物包括尼古丁和推进剂(propellant)。
[0029]为了使组合物和出口孔的下游的吸入器之间的碰撞最小化，出口孔优选地靠近吸入器的出口端(优选为1mm以内，更优选为5mm以内，并且最优选为3mm以内)。基于同样的原因，优选地存在外展式流路，其具有从阀出口孔至出口端的至少10°的角度。
[0030]现将参照附图来描述根据本发明的吸入器的示例，其中:
[0031]图1和图2分别是现有技术吸入器在关闭和打开构造的横截面视图；
[0032]图3是示出根据本发明的出口阀的几何尺寸的横截面；以及
[0033]图4是示出根据本发明的吸入器的出口端的横截面。
[0034]本发明主要目的在于，用于我们仿真香烟的现有呼吸操作阀的改造。仿真香烟的基本设计在图1和2中示出，其取自WO 2011/015825。
[0035]该设备具有由主底架2和封闭元件3制成的外壳1，如图1中所示。它由标签4保持就位。在外壳内，具有容纳可吸入组合物的存储器5。
[0036]呼吸致动阀7位于出口端8和存储器5之间。呼吸致动阀布置为使得当使用者在出口端8上抽吸时，呼吸致动阀7打开，以允许可吸入组合物从存储器5吸入。