一种去甲异波尔定自微乳制剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药剂的制备领域，具体涉及一种去甲异波尔定自微乳制剂及其制备方 法。
【背景技术】
[0002] 乌药(Sims)Kosterm.是樟科山胡椒属植物，去甲异波尔定 是从其干燥块根中分离得到，含量高达1%。动物实验表明去甲异波尔定能够显著减少关节 炎小鼠（CIA)疾病的严重程度，保护关节受损，减少血清中抗胶原蛋白抗体的含量等，药理 作用明确且毒副作用小。因去甲异波尔定自身微溶于水，体内代谢迅速、血药浓度及生物利 用度低等原因极大地限制了它在临床上的应用。为了解决这些问题，可以通过改变剂型提 高其血药浓度，减少代谢作用，提高生物利用度，从而提升去甲异波尔定的应用价值。
[0003] 自微乳药物传递系统（Self-Microemulsifyingdrugdeliverysystem，SMEDDS) ，是由药物、油相、非离子表面活性剂和助表面活性剂组成的热力学稳定的均一液体制剂或 固体制剂。自乳化药物传递系统可用作疏水性药物的载体，提高水难溶性药物的生物利用 度。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的在于针对去甲异波尔定生物利用度低的问题，提供一种去甲异波尔 定自微乳制剂及其制备方法。本发明将去甲异波尔定制成自乳化药物传递系统，其制备简 单、性质稳定，改善了去甲异波尔定的口服吸收，提高了生物利用度，提供了一个具有广阔 应用前景的剂型。
[0005] 为实现上述目的，本发明采用如下技术方案： 一种去甲异波尔定自微乳制剂，以三丁酸甘油酯为油相，以聚氧乙烯蓖麻油为乳化剂， 以无水乙醇为助乳化剂，制得去甲异波尔定自微乳制剂；乳化剂与助乳化剂的体积比为 3:1，油相在自微乳制剂中所占体积分数为22. 5%。
[0006] -种如上所述的去甲异波尔定自微乳制剂的制备方法，先往无水乙醇中加入去甲 异波尔定，37°C超声溶解至饱和后，加入三丁酸甘油酯和乳化剂EL-40,涡旋混匀制备得到 去甲异波尔定自微乳制剂。
[0007] 所制得的自微乳制剂中，去甲异波尔定的质量含量为1. 7%。
[0008] 本发明的有益效果在于： 本发明通过油相、乳化剂和助乳化剂的优化筛选，成功制备了一种含药量高的去甲异 波尔定自微乳制剂，该制剂弥补了去甲异波尔定并无市售剂型的市场空白，克服了去甲异 波尔定难以溶解且在体内易被代谢的缺陷；其次，改善了去甲异波尔定的口服吸收，提高了 生物利用度，为去甲异波尔定的广泛有效应用提供了新的思路。
【附图说明】
[0009] 图1伪三元相图优化油相，图1-1为三丁酸甘油酯，图1-2为肉豆蔻异丙酯，图 1-3为三丁酸甘油酯和肉豆蔻异丙酯按1:1混合； 图2伪三元相图优化乳化剂，图2-1为EL-40、图2-2为吐温-20,图2-3为EL-40和吐 温-20按1:1混合； 图3伪三元相图确定最佳Kni，图3-1 (1=1:1)、图3-2 (Kni=I: 2)、图3-3 (1=2:1)、图 3-4 (!("=3:1)的乳化剂-助乳化剂混合液； 图4不同稀释倍数时，自微乳制剂的粒径分布，图4-1 (自微乳化制剂LOg加入到IOOmL超纯水中)、图4-2 (自微乳化制剂I.Og加入到200mL超纯水中）、图4-3 (自微乳化 制剂I.Og加入到300mL超纯水中）； 图5油相比例对自微乳制剂粒径大小的影响； 图6去甲异波尔定自微乳透射电子显微镜图（TEM); 图7去甲异波尔定自微乳给药系统的粒径分布； 图8为色谱图，图8-A是去甲异波尔定对照品的色谱图、图8-B是自微乳样品的色谱 图、图8-C是空白溶液的色谱图； 图9去甲异波尔定线性关系图。
【具体实施方式】
[0010] 本发明用下列实施例来进一步说明本发明，但本发明的保护范围并不限于下列实 施例。
[0011] 实施例1 实验仪器 美国WatersAlliance高效液相色谱仪；Waters2998PAD检测器；超高效液相色谱 质谱联用仪(美国Waters公司）；纳米粒度及电位分析仪（美国Microtrac公司）；HH-4数 显恒温水浴锅（国华电器有限公司）；恒温磁力搅拌器（国华电器有限公司）；VDRTEX-5型涡 旋混合器(海门市其林贝尔仪器公司）；小型台式离心机(德国Eppendorf公司）；微量移液 枪(德国Eppendorf公司）等。
[0012] 实验原料 去甲异波尔定（由上海中药标准化研究中心提供，纯度大> 98%);三丁酸甘油酯(美国Aladdin公司）；聚氧乙稀蓖麻油（EL-40美国Aladdin公司）；无水乙醇(上海子钦化工有限 公司）；曲拉通(美国Amresco);乙腈、甲酸、甲醇（色谱纯，德国默克公司）、油酸、油酸乙酯、 肉豆蔻异丙酯（IPM)、吐温-20、吐温-80、司盘-20、1，2-丙二醇、甘油（均为国药集团化学试 剂有限公司）。
[0013] -种去甲异波尔定自微乳制剂的制备方法： 先往无水乙醇中加入去甲异波尔定，37°C超声溶解至饱和后，加入三丁酸甘油酯和乳 化剂EL-40,涡旋混匀制备得到去甲异波尔定含量为1. 7%的自微乳制剂；三丁酸甘油酯在 自微乳制剂中所占体积分数为22. 5% ;乳化剂与无水乙醇的体积比为3:1。
[0014] 条件优化： 1、去甲异波尔定在不同赋形剂中的溶解度 为了使去甲异波尔定在制得的自微乳制剂中具有最大溶解度，故先考察其在不同油 相、乳化剂及助乳化剂中的溶解度，以寻找对去甲异波尔定溶解能力最好的辅料；分别取等 体积不同辅料于具塞离心管中，加入过量的去甲异波尔定对照品；37°C超声溶解至过饱和， 25°C恒温水浴平衡24h;取出后以5000r/min离心20min;精密称取上清液0. 10g，盐酸-甲 醇（0. 5%，v/v)溶解并定容到IOmL容量瓶中；混合均匀后用0. 22ym的微孔滤膜过滤，取 续滤液用HPLC法连续进样2次；每次10yL，记录峰面积，用外标一点法计算去甲异波尔定 在不同辅料中的溶解度。结果见表1。
[0015]表1去甲异波尔定在各辅料中的溶解度
2、伪三元相图对空白自微乳制剂的初筛 根据去甲异波尔定在不同辅料中的溶解度，选出几个溶解度较大的油相、乳化剂、助乳 化剂通过绘制伪三元相图比较微乳区域大小进行最优处方的确定。固定乳化剂和助乳化剂 的比例1=1:1，油相和乳化剂按1 :9、2:8、3:7、4:6、5:5、6 :4、7:3、8:2、9:1比例混匀，采用加 水滴定法用Origins绘制伪三元相图，优化最佳的自微乳处方。
[0016] 油相的优选 根据溶解度实验，固定乳化剂为EL-40,助乳化剂为无水乙醇（Km=I: 1 )，选择对药物溶 解度较大的油相三丁酸甘油酯、肉豆蔻异丙酯绘制伪三元相图，结果见图1-1、图1-2,结果 显示三丁酸甘油酯形成的自微乳区域大于肉豆蔻异丙酯；为了增加自微乳区尝试将三丁酸 甘油酯和肉豆蔻异丙酯按1:1混合，绘制伪三元相图如图1-3 ;比较发现混合油相形成的自 微乳区小于三丁酸甘油酯为油相形成的自微乳区，故选择油相为三丁酸甘油酯。
[0017] 乳化剂的优选 固定油相为三丁酸甘油酯、助乳化剂为无水乙醇，乳化剂选择对去甲异波尔定溶解度 较大的EL-40、吐温-20分别绘制伪三元相图，结果见图2-1、图2-2。由图可知当乳化剂为 EL-40时自微乳区域更大；实验将二者以1:1比例混合作为乳化剂绘制伪三元相图如图2-3 所示，其自微乳区并未比用单一EL-40作为乳化剂时更大；故选择EL-40为乳化剂。
[0018] 助乳化剂的优选 固定油相为三丁酸甘油酯，乳化剂为EL-40,助乳化剂选择无水乙醇、1，2-丙二醇及甘 油进行优选；发现选用1，2-丙二醇及甘油作为助乳化剂时，其形成的自微乳粘稠性较强， 滴水后较难以混匀，不易于乳化；故选用无水乙醇作为助乳化剂，其伪三元相图见图1-3。
[0019] 最佳Km的确定 由上述实验已选得油相为三丁酸甘油酯，乳化剂为EL-40及助乳化剂为无水乙醇，分 别配制Kni=I:I、1: 2、2:1、3:1的乳化剂-助乳化剂混合液，采用加水滴定法绘制伪三元相 图；结果将分别见图3-1、图3-2、图3-3、图3-4,由图可见1=3:1时自乳化区域最大。
[0020] 自微乳制剂最终处方的确定 1)油相比例的确定 油相比例对提高生物利用度具有重要作用，一方面油相可提高溶解度和溶出速度，另 一方面可刺激产生乳糜微粒，增加胃肠道的吸收。根据上述滴水绘制伪三元相图实验可知 油相在10%~40%范围内形成的自微乳更为均一、稳定，故将油相固定在10%~40%中，以粒径 和粒度分布为指标对油相比例进行筛选。
[0021] 粒径分布的影响：分别取三分自微乳化制剂I. 0g，依次加入到100mL、200mL、 3