一种治疗细菌感染的药物盐酸头孢他美酯组合物颗粒剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，涉及一种治疗细菌感染的药物盐酸头孢他美酯组合物 颗粒剂。
【背景技术】
[0002] 盐酸头孢他美酯是第三代广谱头孢菌素类抗生素。口服后在体内迅速被水解为 有抗菌活性的头孢他美发挥杀菌作用。盐酸头孢他美酯对链球菌属（粪链球菌除外）、肺炎 球菌等革兰阳性菌，以及对大肠杆菌、克雷伯菌属、流感杆菌、淋病奈瑟菌有很强的抗菌活 性，尤其对头孢菌素敏感性低的沙雷菌属、吲哚阳性变形杆菌、肠杆菌属及柠檬酸菌属的抗 菌活性明显。对细菌产生的(6-内酰胺酶稳定。盐酸头孢他美酯对假单孢杆菌、支原体、衣 原体、肠球菌和耐药性葡萄球菌无效。
[0003] 然而，由于其基本结构同已上市的许多半合成的(6-内酰胺内抗生素一样，盐酸 头孢他美酯也会形成高分子聚合物，也会在临床使用中引发速发型过敏反应，对患者危害 极大。现有技术大多从提尚含量、降低杂质等方面来提尚其稳定性。
[0004] 研究证明，引发P_内酰胺类抗生素速发型过敏反应的过敏原是与其中存在的高 分子聚合物含量有关。降低盐酸头孢他美酯原料药中存在的高分子聚合物含量，提高稳定 性，使其在长期贮存过程中都能保证其存在的高分子聚合物的含量较低是降低过敏性休克 反应发生的有效途径。因此，有必要提供一种高分子聚合物含量低、性能更加优越的盐酸头 孢他美酯化合物。
【发明内容】
[0005] 本发明的发明目的在于提供一种治疗细菌感染的药物盐酸头孢他美酯组合物颗 粒剂。
[0006] 为了完成本发明的目的，采用的技术方案为： 一种治疗细菌感染的药物盐酸头孢他美酯组合物颗粒剂，所述的组合物颗粒剂由盐酸 头孢他美酯、甘露醇、羧甲基纤维素、甘氨酸、无水乙醇、聚山梨酯80、香蕉香精制成；所述 的盐酸头孢他美酯为晶体，使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
[0007] 优选地，所述组合物颗粒剂由1. 25重量份的盐酸头孢他美酯、0. 8-1. 2重量份的 甘露醇、〇. 6-0. 8重量份的羧甲基纤维素、0. 3-0. 5重量份的甘氨酸、0. 5-0. 7重量份的无水 乙醇、0. 04-0. 06重量份的聚山梨酯80、0. 04-0. 06重量份的香蕉香精制成。
[0008] 优选地，所述组合物颗粒剂由1. 25重量份的盐酸头孢他美酯、I. 0重量份的甘露 醇、0. 7重量份的羧甲基纤维素、0. 4重量份的甘氨酸、0. 6重量份的无水乙醇、0. 05重量份 的聚山梨酯80、0. 05重量份的香蕉香精制成。
[0009] 所述的组合物颗粒剂的制备方法包括以下步骤： (1) 原辅料处理：将盐酸头孢他美酯、甘露醇、羧甲基纤维素、甘氨酸过筛80目； (2) 称量：根据处方进行称量； (3) 粘合剂配制：将处方量的聚山梨酯80溶解于无水乙醇，待用； (4) 制粒：将称取完的盐酸头孢他美酯、甘露醇、羧甲基纤维素、甘氨酸倒入高效湿法混 合制粒机中，设置搅拌频率20Hz，开启搅拌混合90-150S，混合完毕后，加入聚山梨酯80乙 醇溶液，设置切碎频率40Hz，开启切碎制粒，出料； (5) 干燥：将制粒所得的湿颗粒均匀分摊在烘车的烘盘上，设置温度55-65°C，干燥总 时间为2-3小时，干燥后物料过筛40-18目； (6) 混合：将过筛后颗粒和香蕉香精投入三维运动混合机，设置预混合速度15转/分 钟、混合时间10分钟； (7) 包装：用颗粒包装机分装。
[0010] 所述的盐酸头孢他美酯的晶体的制备方法包括以下步骤： 将盐酸头孢他美酯溶于35°C的体积为盐酸头孢他美酯重量的10倍的乙醇和丙酮的混 合溶剂中，乙醇和丙酮的体积比为3:1，溶解完成之后，加入体积为盐酸头孢他美酯重量的 6倍的异丁醇溶剂，在1-2小时内将温度降到室温，在室温保持1小时，然后，再进一步降温 到-5°C至-KTC，然后，在-5°C至-KTC放置3小时，析出晶体，即得到盐酸头孢他美酯晶 体。
[0011] 固体化学药物的多晶型现象是一种普遍物质存在的自然现象，这种现象是指一种 固体化学药物可以存在2种或2种以上晶型状态，又称为物质的多晶型状态，物质的多晶型 状态也称为"同质异晶"现象。同质异晶的固体物质虽然其化学本质是相同的，但其理化性 质可能是不同的。对于理化性质不同的"同质异晶药物"，在临床上也可以表现出不同防治 疾病的疗效，直接影响药物的应用和临床效果。
[0012] 由于盐酸头孢他美酯的基本结构同已上市的许多半合成的(6-内酰胺内抗生素 一样，也会在临床使用中引发速发型过敏反应，对患者危害极大。研究证明，引发(6-内酰 胺类抗生素速发型过敏反应的过敏原是与其中存在的高分子聚合物含量有关。然而现有技 术大多从提高含量、降低杂质等方面来改善其稳定性，对其中的高分子聚合物含量并未提 出任何改进。
[0013] 与现有技术相比，本发明具有如下优点： (1) 本发明所提供的盐酸头孢他美酯化合物为新晶型化合物，是一种不同于现有技术 报道的盐酸头孢他美酯化合物，经试验发现，该盐酸头孢他美酯新晶型化合物较现有技术 的盐酸头孢他美酯化合物相比，不仅具有较低的高分子聚合物含量，而且随着贮存时间的 延长其高分子聚合物含量增加很少，制得的颗粒剂具有稳定性好，杂质含量低等优点； (2) 本发明盐酸头孢他美酯化合物对肺炎球菌、流感杆菌具有更加显著的抗菌活性， 且对现有技术报道的盐酸头孢他美酯无抗菌活性的肠球菌、葡萄球菌也具有较强的抗菌活 性。
【附图说明】
[0014]图1为本发明实施例1制备的盐酸头孢他美酯晶体使用Cu-Ka射线测量得到的 X-射线粉末衍射图谱。
【具体实施方式】
[0015] 下面通过具体实施例对本发明的
【发明内容】
作进一步详细的说明，但并不因此而限 定本发明的内容。
[0016] 实施例1:盐酸头孢他美酯晶体的制备 将盐酸头孢他美酯溶于35°c的体积为盐酸头孢他美酯重量的10倍的乙醇和丙酮的混 合溶剂中，乙醇和丙酮的体积比为3:1，溶解完成之后，加入体积为盐酸头孢他美酯重量的 6倍的异丁醇溶剂，在1-2小时内将温度降到室温，在室温保持1小时，然后，再进一步降温 到-5°C至-KTC，然后，在-5°C至-KTC放置3小时，析出晶体，即得到盐酸头孢他美酯晶 体。
[0017] 制备得到的盐酸头孢他美酯晶体使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图 如图1所示。
[0018] 实施例2:盐酸头孢他美酯颗粒剂的制备 处方：1. 25重量份的实施例1制得的盐酸头孢他美酯晶型化合物、0. 8重量份的甘露 醇、0. 6重量份的羧甲基纤维素、0. 3重量份的甘氨酸、0. 5重量份的无水乙醇、0. 04重量份 的聚山梨酯80、0. 04重量份的香蕉香精。
[0019] 制备方法： (1) 原辅料处理：将盐酸头孢他美酯、甘露醇、羧甲基纤维素、甘氨酸过筛80目； (2) 称量：根据处方进行称量； (3) 粘合剂配制：将处方量的聚山梨酯80溶解于无水乙醇，待用； (4) 制粒：将称取完的盐酸头孢他美酯、甘露醇、羧甲基纤维素、甘氨酸倒入高效湿法混 合制粒机中，设置搅拌频率20Hz，开启搅拌混合90-150S，混合完毕后，加入聚山梨酯80乙 醇溶液，设置切碎频率40Hz，开启切碎制粒，出料； (5) 干燥：将制粒所得的湿颗粒均匀分摊在烘车的烘盘上，设置温度55-65°C，干燥总 时间为2-3小时，干燥后物料过筛40-18目； (6) 混合：将过筛后颗粒和香蕉香精投入三维运动混合机，设置预混合速度15转/分 钟、混合时间10分钟； (7) 包装：用颗粒包装机分装。
[0020] 实施例3:盐酸头孢他美酯颗粒剂的制备 处方：1. 25重量份的实施例1制得的盐酸头孢他美酯晶型化合物、I. 0重量份的甘露 醇、0. 7重量份的羧甲基纤维素、0. 4重量份的甘氨酸、0. 6重量份的无水乙醇、0. 05重量份 的聚山梨酯80、0. 05重量份的香蕉香精。
[0021] 制备方法： (1) 原辅料处理：将盐酸头孢他美酯、甘露醇、羧甲基纤维素、甘氨酸过筛80目； (2) 称量：根据处方进行称量； (3) 粘合剂配制：将处方量的聚山梨酯80溶解于